2020, Vol. 47扩展功能
文章信息
- 梅丽, 吕士英, 田爽, 王慧, 李晓峰, 张超
- MEI Li, Lü Shi-Ying, TIAN Shuang, WANG Hui, LI Xiao-Feng, ZHANG Chao
- 缺血性脑血管病患者脑微出血相关因素及其对抗血小板单药治疗的影响分析
- Cerebral microbleeds in patients with ischemic cerebrovascular disease: risk factors and effects on antiplatelet monotherapy
- 国际神经病学神经外科学杂志, 2020, 47(6): 569-574
- Journal of International Neurology and Neurosurgery, 2020, 47(6): 569-574
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文章历史
收稿日期: 2020-08-19
修回日期: 2020-11-10
2. 石家庄市人民医院核磁共振室, 河北 石家庄 050011
2. MRI Room, Shijiazhuang People's Hospital, Shijiazhuang 050011, Hebei, China
脑微出血(cerebral microbleed, CMB)为缺血性脑血管病常见并发症，在年龄>65岁的普通老年人群中检出率约为3.8%~15.3%，在脑血管病患者中可达15%~80%[1-3]。CMB患者常缺少特异性症状和体征，采用梯度回波T2*加权成像(gradient echo T2* weighted imaging, GRE-T2*WI)检查可发现密度均匀的圆形或类圆形低信号影，直径2~5 mm，且数量1个或多个不等[4]。缺血性脑血管疾病主要包括急性脑梗死(acute cerebral infarction, ACI)以及短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)，常需要给予抗血小板或抗凝治疗方案进行二级预防以降低复发风险[5]。有研究认为CMB可能导致缺血性脑血管患者抗血小板单药治疗期间发生出血性转化(hemorrhagic transformation, HT)风险，并增加死亡风险[6]。本文主要分析CMB相关危险因素及其对抗血小板单药治疗的影响。
1 对象与方法 1.1 研究对象选取2018年1月至2018年6月我院神经内科接受抗血小板单药治疗的缺血性脑血管病患者300例为样本，其中男性153例，女性147例；年龄37~82岁，平均年龄(61.29±10.46)岁；疾病类型中ACI和TIA分别为216例和84例。
纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中诊断标准[7]；②均完成T1WI、T2WI和GRE-T2*WI等检查；③年龄≥30岁；④患者及家属均知晓本研究内容，并签署同意书。
排除标准：①合并颅脑外伤、颅内肿瘤以及脑血管畸形等其它病变；②伴出血性脑梗死或出血倾向疾病；③伴重要器官功能不全；④伴外周静脉血栓形成；⑤伴感染或免疫缺陷；⑥应用阿司匹林和氯吡格雷联合治疗者；⑦MRI检查禁忌证。
1.2 研究方法患者入院后详细采集年龄、性别及既往病史等临床资料，记录症状体征，同时进行常规查体、生化指标和影像学检查。明确诊断后均根据中国急性缺血性脑卒中诊治指南给予静脉溶栓或介入治疗等个体化干预，同时给予抗血小板聚集治疗，具体方案为：急性期7~10 d，口服阿司匹林150~300 mg/d，然后减少并维持剂量为100 mg/d；无法耐受或Essen卒中风险评分>3分者采用氯吡格雷口服75 mg/d，治疗期间密切监测患者病情变化。治疗1年后复查MRI和GRE-T2*WI。
根据入院时MRI将患者分为CMB组和非CMB组，并比较两组临床资料、检查结果和治疗情况。
1.3 观察指标 1.3.1 CMB发生情况采用GRE-T2*WI扫描检查CMB发生率并记录病灶数量和位置分布，根据入院时CMB数量将患者分为轻度组(1~4个)、中度组(5~9个)以及重度组(≥10个)；根据病灶位置分为皮质组、幕下组、基底节/丘脑组和混合组。
1.3.2 实验室指标采集患者入院第1天空腹外周静脉血3 mL，检测空腹血糖(FPG)、纤维蛋白原(FIB)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血尿酸(UA)及同型半胱氨酸(Hcy)等生化指标。
1.3.3 颈动脉内膜中层厚度(CIMT)采用美国GE公司Voluson E9型彩色多普勒超声扫描仪进行测量，正常值范围为 < 0.9 mm。
1.3.4 随访结果随访治疗1年内再发梗死、脑出血和死亡发生率。
1.4 统计学方法本研究数据分析采用SPSS 19.0软件。计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验，采用Bonferroni法校正检验水准后进行两两比较。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验。采用多因素Logistic回归分析影响缺血性脑血管疾病患者CMB发生的危险因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 缺血性脑血管病患者CMB发生情况分析300例缺血性脑血管病患者中发生176例CMB，占比58.67%，其中轻度组98例(55.7%)、中度组47例(26.7%)、重度组31例(17.6%)；共检出CMB病灶812个。位置分布情况为皮质组34例(19.3%)，幕下组23例(13.1%)、基底节/丘脑组41例(23.3%)以及混合组78例(44.3%)。
2.2 缺血性脑血管病患者CMB危险因素单因素分析CMB组和非CMB组年龄、吸烟史、高血压、肥胖、脑卒中病史、HDL-C、UA、CIMT、颈动脉斑块、ACI和脑白质疏松分布比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。
| 分组 | CMB组(n=176) | 非CMB组(n=124) | χ2/t值 | P值 |
| 性别 | ||||
| 男 | 92(52.3) | 61(47.7) | 0.276 | 0.599 |
| 女 | 84(49.2) | 63(50.8) | ||
| 年龄/岁 | 62.45±9.73 | 59.64±10.28 | 2.406 | 0.017 |
| 吸烟史 | 45(25.6) | 18(14.5) | 5.356 | 0.021 |
| 饮酒史 | 26(14.8) | 15(12.1) | 0.441 | 0.506 |
| 基础疾病 | ||||
| 高血压 | 75(42.6) | 37(29.8) | 5.075 | 0.024 |
| 糖尿病 | 49(27.8) | 32(25.8) | 0.153 | 0.696 |
| 高脂血症 | 34(19.3) | 21(16.9) | 0.276 | 0.599 |
| 冠心病 | 27(15.3) | 13(10.5) | 1.485 | 0.223 |
| 肥胖 | 29(16.5) | 10(8.1) | 4.552 | 0.033 |
| 脑卒中病史 | 46(26.1) | 19(15.3) | 5.012 | 0.025 |
| 溶栓治疗史 | 38(21.6) | 16(12.9) | 3.720 | 0.054 |
| 脑血管病家族史 | 37(21) | 20(16.1) | 1.132 | 0.287 |
| 实验室指标 | ||||
| 中性粒细胞/(109/L) | 4.26±0.51 | 4.32±0.57 | 0.956 | 0.340 |
| FPG/(mmol/L) | 5.78±0.63 | 5.82±0.64 | 0.538 | 0.591 |
| FIB/(g/L) | 3.51±0.47 | 3.49±0.43 | 0.376 | 0.707 |
| TC/(mmol/L) | 4.26±0.68 | 4.19±0.72 | 0.857 | 0.392 |
| TG/(mmol/L) | 1.34±0.29 | 1.28±0.24 | 1.892 | 0.059 |
| HDL-C/(mmol/L) | 1.04±0.21 | 1.09±0.23 | 1.952 | 0.023 |
| LDL-C/(mmol/L) | 2.83±0.49 | 2.76±0.45 | 1.260 | 0.209 |
| UA/(μmol/L) | 314.98±52.64 | 291.53±47.09 | 3.967 | 0.000 |
| Hcy/(μmol/L) | 16.37±2.91 | 16.24±3.18 | 0.367 | 0.714 |
| CIMT/mm | 1.06±0.28 | 0.97±0.21 | 3.029 | 0.003 |
| 颈动脉斑块 | 113(64.2) | 62(50) | 6.039 | 0.014 |
| 脑血管疾病类型 | ||||
| ACI | 135(76.7) | 81(65.3) | 4.675 | 0.031 |
| TIA | 41(23.3) | 43(34.7) | ||
| 脑白质疏松 | 109(61.9) | 57(46) | 7.501 | 0.006 |
多因素Logistic回归分析显示，高龄、高血压、肥胖、脑卒中病史、ACI以及脑白质疏松为缺血性脑血管病患者发生CMB的危险因素(P < 0.05)。见表 2。
| 相关因素 | β | SE | Wold χ2 | OR | 95%CI | P |
| 年龄 | 0.078 | 0.034 | 5.263 | 1.081 | 1.011~1.156 | 0.022 |
| 吸烟史 | 0.492 | 0.281 | 3.066 | 1.636 | 0.943~2.837 | 0.081 |
| 高血压 | 0.513 | 0.195 | 6.921 | 1.670 | 1.140~2.448 | 0.009 |
| 肥胖 | 0.802 | 0.327 | 6.015 | 2.230 | 1.175~4.233 | 0.015 |
| 脑卒中病史 | 1.064 | 0.518 | 4.219 | 2.898 | 1.050~7.999 | 0.041 |
| HDL-C | 0.147 | 0.096 | 2.345 | 1.158 | 0.960~1.398 | 0.126 |
| UA | 0.129 | 0.085 | 2.303 | 1.138 | 0.963~1.344 | 0.129 |
| CIMT | 0.216 | 0.132 | 2.678 | 1.241 | 0.958~1.608 | 0.103 |
| 颈动脉斑块 | 0.794 | 0.408 | 3.787 | 2.213 | 0.994~4.922 | 0.052 |
| ACI | 0.635 | 0.291 | 4.762 | 1.887 | 1.067~3.338 | 0.029 |
| 脑白质疏松 | 1.283 | 0.647 | 3.932 | 3.607 | 1.015~12.821 | 0.048 |
CMB组抗血小板单药治疗期间脑出血率明显高于非CMB组(P < 0.05)；两组再发脑梗死和病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
| 分组 | 例数 | 再发脑梗死 | 脑出血 | 病亡 |
| CMB组 | 176 | 28(15.9) | 25(14.2) | 7(3.98) |
| 非CMB组 | 124 | 16(12.9) | 8(6.5) | 3(2.42) |
| χ2值 | 0.528 | 4.466 | 0.548 | |
| P值 | 0.469 | 0.035 | 0.459 |
重度组CMB患者抗血小板单药治疗期间脑出血率明显高于轻度组和中度组(P < 0.05)；三组再发脑梗死和病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。
| 分组 | 例数 | 再发脑梗死 | 脑出血 | 病亡 |
| 轻度组 | 98 | 14(14.3) | 9(9.2) | 3(3.06) |
| 中度组 | 47 | 9(19.2) | 5(10.6) | 2(4.26) |
| 重度组 | 31 | 5(16.1) | 11(35.5) | 2(6.45) |
| χ2值 | 0.563 | 14.036 | - | |
| P值 | 0.755 | 0.001 | 0.675 |
不同CMB病灶分布的患者再发脑梗死、脑出血及病死率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 5。
| 分组 | 例数 | 再发脑梗死 | 脑出血 | 病亡 |
| 皮质组 | 34 | 5(14.7) | 4(11.8) | 1(2.9) |
| 幕下组 | 23 | 3(13) | 2(8.7) | 0(0) |
| 基底节/丘脑组 | 41 | 9(19.5) | 8(19.5) | 3(7.3) |
| 混合组 | 78 | 13(16.7) | 11(14.1) | 3(3.9) |
| χ2值 | 1.098 | - | - | |
| P值 | 0.778 | 0.679 | 0.670 |
CMB是由颅内微小血管病变造成的血液渗漏和脑组织损伤，近年来随着磁共振扫描技术快速发展逐渐引起广泛关注，但具体发病机制尚未完全清楚，且因病灶数量和位置差异较大，导致其对缺血性脑血管疾病防治策略的影响还存有争议。
本研究采用GRE-T2*WI对300例缺血性脑血管疾病患者进行扫描显示其中合并CMB者176例，占比为58.67%，其中轻度组98例(55.68%)、中度组47例(26.70%)、重度组31例(17.61%)，CMB病灶数量共计812个，位置分布包括皮质组34例(19.3%)，幕下组23例(13.1%)、基底节/丘脑组41例(23.3%)以及混合组78例(44.3%)，可见病灶分布较为广泛，提示CMB可能是由多种因素综合作用的结果。本研究分析CMB危险因素显示高龄、高血压、肥胖、脑卒中病史、ACI以及脑白质疏松均可增加缺血性脑血管病患者CMB发生风险。随着年龄增长，高血压、糖尿病及高脂血症等基础疾病逐渐增多，虽然在本研究中均不是引起CMB发病风险增加的危险因素，但各种病变长期综合作用可引起动脉硬化和脑实质退行性病变，从而导致CMB和脑血管疾病。乔琦等[8]研究认为高龄与高血压常同时存在并共同作用导致脑血管细胞外基质破坏、平滑肌细胞丢失和自我调节功能下降，增加CMB发病风险，本研究中年龄和高血压均为CMB危险因素，可见两者致病机制还存在一定差异，比如高龄可能导致血管内皮细胞舒张功能障碍并减弱血管源性收缩，而高血压则主要因血压波动造成血管自我调节能力减退，因此对直接起源于大脑中动脉以及后动脉的深穿支影响更大[9-11]。合并脑卒中病史的患者常具备一项或多项脑血管疾病危险因素，且常遗留不同程度脑实质损伤，故而导致再发脑卒中及合并CMB的风险均明显增加，因此对存在卒中病史的患者需密切关注病情变化。既往研究表明ACI和脑白质疏松均为导致CMB的常见疾病，其中ACI为脑血管闭塞所致，脑白质疏松是由于脱髓鞘和轴突缺失造成，两种疾病主要危险因素均与CMB相近，因此两者均有较高风险同时合并CMB[12-13]。本研究中ACI和脑白质疏松患者CMB发生风险分别增加1.887倍和3.607倍，可见对于ACI和脑白质疏松患者需及时识别发病高危因素并给予干预。
抗血小板治疗是缺血性脑血管疾病二级预防重要方案，常用药物为阿司匹林和氯吡格雷，对减少疾病复发或改善预后极为重要，但同时也导致HT发生，甚至引起出血性脑卒中[14]。HT发生机制现阶段尚未完全明确，但随着对CMB认识水平不断提升，其对缺血性脑血管疾病患者抗血小板治疗的影响逐渐引起广泛关注，有研究认为CMB为HT独立危险因素，可明显增加脑出血发生风险[15]。本研究结果显示抗血小板单药治疗1年内CMB组脑出血率高于非CMB组，但是否会超过预防治疗收益还有待进一步观察和讨论分析，另外重度组CMB患者抗血小板单药治疗期间脑出血率高于轻度组和中度组，提示CMB病灶数量增加是导致脑出血风险增加的重要原因，因此进行抗血小板单药治疗时需慎重考虑，目前关于其具体原因还未清楚，可能为多处病灶持续微量出血，引起炎症反应并加重脑血管损伤所致。本研究中CMB组患者病死率随着病灶数量增加呈上升趋势，各组差异未见统计学意义，可能与密切监测患者病情并及时干预有关，此外也可能是因为本研究中死亡患者数量偏少所致，后续研究中需适当延长随访时间或扩大样本容量，以明确CMB对缺血性脑血管疾病抗血小板单药治疗期间患者病死率的影响。由于致病原因和危险因素不同，CMB分布也存在差异，本研究结果显示皮质组、幕下组、基底节/丘脑组和混合组患者抗血小板单药治疗期间再发脑梗死、脑出血及死亡发生率比较差异均无统计学意义，提示CMB病灶位置对抗血小板单药治疗治疗期间出血风险无明显影响，也可能是因为本研究中混合组占比较高导致结果偏倚，后续研究中可以CMB为研究对象观察脑出血情况，有利于排除干扰并提升结果准确性。
综上所述，缺血性脑血管疾病常合并CMB，高龄、高血压、肥胖、脑卒中病史、ACI及脑白质疏松为危险因素。CMB可导致抗血小板单药治疗期间脑出血风险增加，重度CMB者更甚。
| [1] |
Charidimou A, Blacker D, Viswanathan A. Context is everything:From cardiovascular disease to cerebral microbleeds[J]. Int J Stroke, 2018, 13(1): 6-10. DOI:10.1177/1747493017730907 |
| [2] |
舒俊龙, 黄一宁, 李凡, 等. 脑血管病患者脑微出血的危险因素分析[J]. 中国全科医学, 2019, 22(23): 2793-2797. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.099 |
| [3] |
Yates PA, Villemagne VL, Ellis KA, et al. Cerebral microbleeds:a review of clinical, genetic, and neuroimaging associations[J]. Front Neurol, 2014, 4: 205. |
| [4] |
Renard D. Cerebral microbleeds:a magnetic resonance imaging review of common and less common causes[J]. Eur J Neurol, 2018, 25(3): 441-450. DOI:10.1111/ene.13544 |
| [5] |
柴毅, 纪晨星, 祝新根, 等. 外泌体在缺血性脑卒中的研究进展[J]. 中国病理生理杂志, 2018, 34(3): 572-576. DOI:10.3969/j.issn.1000-4718.2018.03.032 |
| [6] |
Zand R, Shahjouei S, Tsivgoulis G, et al. Cerebral microbleeds are associated with higher mortality among ischemic stroke patients[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2018, 27(11): 3036-3042. DOI:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.06.037 |
| [7] |
中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J]. 中华神经科杂志, 2015, 48(4): 246-257. DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.04.002 |
| [8] |
乔琦, 王惠娟, 曲珍珍, 等. 脑血管病患者脑微出血的相关危险因素分析[J]. 中华神经医学杂志, 2018, 17(8): 802-807. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-8925.2018.08.008 |
| [9] |
Vinturache AE, Smith FG. Glomerular and tubular effects of nitric oxide (NO) are regulated by angiotensin Ⅱ (Ang Ⅱ) in an age-dependent manner through activation of both angiotensin receptors (AT1Rs and AT2Rs) in conscious lambs[J]. Pflugers Arch, 2018, 470(2): 249-261. DOI:10.1007/s00424-017-2053-4 |
| [10] |
Toth P, Tarantini S, Csiszar A, et al. Functional vascular contributions to cognitive impairment and dementia:mechanisms and consequences of cerebral autoregulatory dysfunction, endothelial impairment, and neurovascular uncoupling in aging[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2017, 312(1): H1-H20. DOI:10.1152/ajpheart.00581.2016 |
| [11] |
沈琳, 高海青, 由倍安, 等. 高血压导致动脉弹性减退的病理学机制[J]. 中华老年医学杂志, 2014, 33(12): 1282-1286. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2014.12.006 |
| [12] |
Heo SH, Lee D, Kwon YC, et al. Cerebral microbleeds in the patients with acute stroke symptoms[J]. Front Neurol, 2018, 9: 988. DOI:10.3389/fneur.2018.00988 |
| [13] |
Das AS, Regenhardt RW, Vernooij MW, et al. Asymptomatic cerebral small vessel disease:insights from population-based studies[J]. J Stroke, 2019, 21(2): 121-138. DOI:10.5853/jos.2018.03608 |
| [14] |
Del Brutto VJ, Chaturvedi S, Diener HC, et al. Antithrombotic therapy to prevent recurrent strokes in ischemic cerebrovascular disease:JACC scientific expert panel[J]. J Am Coll Cardiol, 2019, 74(6): 786-803. DOI:10.1016/j.jacc.2019.06.039 |
| [15] |
Charidimou A, Turc G, Oppenheim C, et al. Microbleeds, cerebral hemorrhage, and functional outcome after stroke thrombolysis[J]. Stroke, 2017, 48(8): 2084-2090. DOI:10.1161/STROKEAHA.116.012992 |