2020, Vol. 47扩展功能
文章信息
- 赛米热·沙塔尔, 布祖克拉·阿布都艾尼, 穆妮热·沙塔尔, 雍雨暄, 孟新玲, 杨新玲
- SAIMIRE·Shataer, BUZUKELA·Abuduaini, MUNIRE·Shataer, YONG Yu-Xuan, MENG Xin-Ling, YANG Xin-Ling
- 循环胆固醇及其相关基因变异在早发型阿尔茨海默病中的作用及机制
- The role of circulating cholesterol and its related gene mutations in early-onset Alzheimer's disease and its mechanism
- 国际神经病学神经外科学杂志, 2020, 47(5): 550-554
- Journal of International Neurology and Neurosurgery, 2020, 47(5): 550-554
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文章历史
收稿日期: 2020-05-06
修回日期: 2020-09-15
2. 新疆医科大学第一附属医院急救中心, 新疆 乌鲁木齐 830054;
3. 新疆医科大学基础医学院组织胚胎学教研室, 新疆 乌鲁木齐 830000;
4. 新疆医科大学附属中医医院脑病一科, 新疆 乌鲁木齐 830000
2. Department of Emergency, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, XinJiang, China;
3. Department of Histology and Embryology, Basic Medical College of Xinjiang Medical University, Urumqi 830000, Xinjiang, China;
4. Department of Encephalopathy, Traditional Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830000, Xinjiang, China
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年人中常见的神统系统变性疾病，在所有类型的痴呆中占50%~75%，给患者带来了极大的痛苦和经济负担，目前尚无有效的治疗方法[1]。以65岁为界，AD可分为早发型阿尔茨海默病(early-onset AD, EOAD)和晚发型阿尔茨海默病(late- onset AD, LOAD)；以是否与家族发病有关分为家族性(familiar AD, FAD)和散发性(sporadic AD, SAD)。其中EOAD年发病率约为6.3/10万，患病率约为24.2/10万，随着年龄越接近65.7岁，EOAD患病率呈指数上升。由于EOAD临床表现不典型、病程进展快，诊治过程中容易出现漏诊、误诊，诊断平均延迟约1.6年，故EOAD的早期诊断尤为关键[2]。研究表明胆固醇及其代谢相关基因在AD发病机制中发挥重要作用，他汀类药物的使用可延缓AD的进展。而EOAD是AD的一种特殊类型，可推测胆固醇及其代谢相关基因可能参与EOAD的发病。
1 EOAD的发病机制AD被认为是年龄、教育、遗传和环境等多种因素相互作用导致的一种复杂的疾病。相比之下，EOAD几乎完全由基因决定，遵循孟德尔遗传定论，呈常染色体显性遗传，遗传率在92%~100%之间。在35%~60%的EOAD患者中至少有1个一级亲属受影响[3]。位于14、21、l号染色体上的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)基因、早老素1(presenilin 1, PSEN1)基因和早老素2(presenilin 2, PSEN2)基因虽然被认为是EOAD的三大致病基因，但在其发病机制中只占5%~10%，这表明其他致病基因参与了EOAD的发病[3]。有关研究认为载脂蛋白E ε4等位基因(apolipoprotein E ε4, ApoE ε4)是EOAD的危险因素，可增加EOAD的患病率[4]，在后文中将进行详细描述。在Vo Van Giau等[5]对病理确诊为EOAD患者的21个痴呆相关基因检测时鉴定出70个非同义变异。利用下一代基因测序技术对早发家族性阿尔茨海默病(early-onset FAD, EOFAD)的研究确定了一些可能导致EOFAD的候选基因，如TYROBP基因、NOTCH3基因和SORL1基因[6-7]。EOFAD患者miR-5704、miR-4693-3 P、miR-107、miR-5572、miR-204-3 P、miR-542-5 P和miR-115-5 P通过影响神经营养因子信号通路参与EOFAD的发病[8]。而Frigerio则认为早发散发性阿尔茨海默病(early-onset SAD, EOSAD)可以用种系或体细胞嵌合体来解释，其嵌合程度与EOAD发病年龄和临床表现有关[9]。
2 循环胆固醇在EOAD中的作用胆固醇通过促进APP的降解，增加β淀粉样蛋白的生成，成为AD的危险因素，而他汀类药物的使用可以显著减少β淀粉样蛋白的沉积，改善AD患者的病情[10]。在Thomas等的研究中发现EOAD患者循环总胆固醇含量明显高于对照组，其中以低密度脂蛋白(low -density lipoprotein, LDL)升高为主，认为胆固醇作为EOAD的危险因素促进其发病，这种变化部分是由ApoE ε4介导的，同时也提出ApoE作为LDL的配体受体，胆固醇是独立于ApoE ε4的EOAD危险因素[11]。目前胆固醇在EOAD发病机制中的作用尚不明确，但有研究认为胆固醇与ApoE通过相互作用促使AD的发生，即胆固醇的氧化产物促进ApoE基因过度表达，而这种过表达触发了多种免疫反应及神经毒性，最终使神经元广泛变性；而高水平的β淀粉样蛋白通过影响胆固醇的合成、胆固醇与ApoE及LDL的结合从而影响脂质代谢平衡[12]。
3 循环胆固醇与相关基因变异在EOAD中的作用在Bertram等[13]的研究中提出了149个胆固醇代谢相关基因，其中有34个与AD发病相关。而涉及EOAD发病的胆固醇代谢相关基因有以下11个：载脂蛋白A1(apolipoprotein A1, ApoA1)基因、载脂蛋白B(apolipoprotein B, ApoB)基因、载脂蛋白C1(apolipoprotein C1, ApoC1)基因、载脂蛋白C2(apolipoprotein C2, ApoC2)基因、载脂蛋白D(apolipoprotein D, ApoD)基因、ApoE基因、三磷酸腺苷结合盒A1转运蛋白(ATP-binding cassette transporter A1, ABCA1)基因、三磷酸腺苷结合盒A2转运蛋白(ATP-binding cassette transporter A2, ABCA2)基因、三磷酸腺苷结合盒A7转运蛋白(ATP-binding cassette transporter A7, ABCA7)基因、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase, HMGCR)基因、分拣蛋白相关受体1(sortilin- related receptor1, SORLl)基因。
3.1 载脂蛋白基因载脂蛋白以不同的形式和比例存在于各种类型的脂蛋白中，能激活脂质代谢酶。其中，ApoA1基因、ApoB基因、ApoC1基因、ApoC2基因、ApoD基因与EOAD相关。
ApoA1基因在11号染色体q23-q24，其编码的ApoA1是血浆高密度脂蛋白的主要组成部分。血浆低水平的ApoA1促进AD发病，且与认知水平的严重程度相关。而脑脊液中ApoA1水平与其他类型的痴呆无显著差异，ApoA1不能作为AD与其他类型痴呆的鉴别依据。在EOAD患者中，脑脊液ApoA1的水平与LOAD和健康对照组没有差异[14]。在Vollbach等[15]对EOAD患者进行基因检测后指出ApoA1-75bp位点的A等位基因增加了EOAD的发病风险。
ApoB基因编码的ApoB是LDL的构成部分，能够识别并参与LDL受体的代谢过程。有研究指出AD患者ApoB的水平明显高于对照组，且血浆ApoB水平与认知功能有关[16]。Thomas等[11]对267例EOAD组和对照组中的ApoEε4基因调整后发现EOAD患者中ApoB变异体明显富集。在此基础上对2066个样本进行荟萃分析显示，在调整性别和遗传成分后，ApoB与EOAD之间强关联，由此提出ApoB是EOAD独立的危险因素。
ApoC1基因位于19q13.2，作为ApoE/ApoC1/ApoC4/ApoC2集群的一部分，有研究证实ApoC1基因缺失rs11568822位点时可增加AD发病风险，被认为是AD的危险因素[17]。在EOAD病例组中ApoCI的HPAL限制性位点出现的频率高于对照组。ApoC2基因在ApoE基因下游约35 000个碱基上，ApoC2的F等位基因与FAD之间存在关联。而ApoC2基因重复的短等位基因D19S178(CA)n与EOAD发病相关[18]。
ApoD基因位于3q26.2-qter, 在AD易患区附近，AD患者脑组织中ApoD含量较高，以海马和脑脊液为主。对芬兰东部人群基因检测中发现-352G等位基因单倍型在EOAD患者中更常见，使EOAD发病风险增加3倍[19]。在ApoE ε4表达阴性的日本EOAD患者中ApoD基因非编码区rs7659位点与EOAD有显著关系[20]，ApoD可能是EOAD独立的危险因素。
ApoE基因位于19q13.2，其编码的ApoE在大脑中发挥胆固醇载体来调节胆固醇的运输和分布。ApoE ε4被认为是脂质代谢紊乱的重要危险因素，同时也是AD中最强的遗传风险因子[21]，1个ε4等位基因可使患AD的风险增加3.7倍，含有2个ε4等位基因时AD发病风险增加12倍，其作用机制可能是ApoE ε4诱导tau蛋白的异常磷酸化促进神经元纤维的缠结，调节β淀粉样蛋白(Aβ)的形成，促进神经炎性斑块形成，导致AD的发生[22]。同时ApoE ε4被认为是显著增加EOAD风险独立的危险因素，EOAD患者ApoE ε4拷贝数增加时可显著提高EOAD的患病率[4]。综上所述，ApoE ε4作为脂代谢和EOAD共同的危险因素，在EOAD和胆固醇代谢之间提供了遗传联系。
3.2 ABCAABCA1基因位于9q31.1，其编码的ABCA1通过介导细胞胆固醇流出在脂质代谢中发挥核心作用[23]。Hagit等[24]的研究中发现ABCA1基因的rs2230808和rs2066718位点在EOAD中较对照组有显著差异，认为ABCA1基因单倍型效应在EOAD中更为突出。ABCA2基因位于9q34上，其编码的ABCA2通过调节LDL受体的表达参与脂质代谢。ABCA2基因的rs908832位点罕见T等位基因被描述为与EOAD相关，认为ABCA2是EOAD很强的遗传风险因素[25]。ABCA7基因编码的ABCA7是ABC超家族的成员，ABCA7通过参与β淀粉样蛋白的加工而促进AD的发病[26]。在对928名欧洲EOAD患者ABCA7基因进行测序时发现，大约有3%的EOAD患者ABCA7终止密码子突变，提出在基因不明的EOAD患者中筛查ABCA7突变是有必要的[27]。
3.3 HMGCRHMGCR基因位于5q13.3-q14，其编码的HMGCR在胆固醇生物合成中充当限速酶的作用。HMGCR基因的rs3846662位点的主要等位基因可促进第13个外显子的拼接，通过降低胆固醇水平从而降低了AD风险，可作为AD的预防基因。在Sage等[28]的研究中发现携带ApoE ε4的患者中rs3846662和AD之间有更强的关联。有研究认为相比于LOAD，HMGCR基因在EOAD中含量更高[29]。
3.4 SORL1SORL1基因位于11q23.2-q24.2，是VPS10受体家族的成员。Cuccaro等[30]研究结果证实，SORL1基因的突变通过改变抗体水平和干扰APP转运影响AD的发生发展。在对1524例EOAD患者的3个家系中检测到SORL1错义突变[31]。在外显子组测序和全基因组测序研究中发现常染色体显性遗传性EOAD患者中与APP和β淀粉样蛋白转运有关的SORL1存在多个突变[7]。
4 总结综上所述，胆固醇是EOAD的危险因素，但在EOAD中的作用机制尚不明确。而胆固醇代谢相关的ApoA1基因、ApoB基因、ApoC1基因、ApoC2基因、ApoD基因、ApoE基因、ABCA1基因、ABCA2基因、ABCA7基因、HMGCR基因和SORLl基因与EOAD发病相关，胆固醇相关基因可能成为EOAD早期诊断的生物指标，为EOAD的治疗提供新的基因靶点。
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