肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种罕见进行性神经系统变性疾病，以上、下运动神经元同时受累，即大脑皮质及脊髓运动神经元失活为主要特征^[1]。运动功能受损是ALS的主要临床症状，也是目前关注的重点。同时，近年来一系列临床观察研究以及基础研究发现，认知及情感障碍也是ALS的伴随症状^[2]。根据世界神经病学联盟El Escorial和Airlie House诊断标准以及我国指南，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)均作为ALS排除性诊断而存在^[3-5]。MRI是神经疾病诊断中常用的技术之一，近些年来MRI在诊断ALS及评估其进展的价值逐渐得到重视，本文将就其在ALS中的应用进行综述。

1 ALS概述

ALS是运动神经元病(motor neuron disease, MND)最常见的类型之一，两者概念时常混用，国外称Charcot病或Lou Gehrig病。在我国，发病率约为1.5/10万，患病率为4/10万~6/10万；发病年龄平均55岁，平均存活时间为3.5年，50%患者平均存活期为2.5年，20%患者平均存活期为5年，10%患者平均存活率为10年^[6]。ALS病理特点为大脑运动皮质的萎缩、脊髓运动神经元的死亡和弥漫性星形胶质细胞增生以及小胶质细胞浸润、皮质脊髓束和皮质延髓束的硬化、舌下神经及脊髓腹侧神经根的变细萎缩^[2]。ALS的首发症状为四肢无力者约占70%，首发症状为球部受累者约占20%，首发症状为呼吸肌受累者约为6%^[7]。

颇令人遗憾的是，目前没有药物被证实可有效改善ALS症状，仅有利鲁唑被证实可延缓疾病进展^[8]，近期依达拉奉对延缓ALS疾病进展的作用颇受关注^[9-10]。

目前ALS的诊断及进展评估主要依靠临床电生理、ALS功能评定量表(ALS functional rating scale, ALSFRS)及经颅电刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)等，但各种手段均有其不足。MRI作为一种无创性检查，无论是客观性、适用性及直观性都较高，是临床神经病学常用的技术之一，可将MRI技术引入到ALS的诊断及进展评估中。

2 MRI在ALS中枢神经的应用 2.1 灰质

ALS的重要病理特征之一即是运动皮质的萎缩。通常，较好地分析灰质体积、厚度可以基于高分辨率三维T1WI技术。基于体素的形态测量学方法(voxel-based morphometry, VBM)是常用的体积测量方法。Albuquerque等^[11]的研究表明，相比于正常人，ALS患者右额中回、左额下回、左额中回以及两侧中央前回体积均有所减少，且纵向的比较表明上述区域体积随病程进展而继续减少，然而这种减少与临床评分并无较明显的相关性。另一项纵向研究同样观察到ALS患者6个月后随访时的右侧中央前回、左侧中央后回和右侧丘脑的灰质体积明显低于基线^[12]。Adachi等^[13]的研究显示ALS患者的运动皮质相对于正常人可在常规T2序列及SWI序列上显示出明显降低，且此种改变在SWI序列更为明显，运动皮质低信号的原因极有可能是铁蛋白的沉积，而铁蛋白是在一些神经退行性疾病中发现的一种特殊形式的铁。目前灰质的影像学异常表现的病理及病理生理学原因尚不明确，仍需进一步研究予以解释。近期Grapperon等^[14]基于23Na磁共振技术的研究，纳入了27个ALS患者与30名正常人，采用WBM绘图分析全脑总钠浓度分布，结果显示，ALS患者双侧中央前回、皮质脊髓束和胼胝体钠离子浓度较正常人更高。以上研究表明MRI能够很好地检测到灰质体积的萎缩及性质的改变，可作为评估疾病进展的一个指标，但仍需更多研究来进一步证明其应用价值。

2.2 白质

皮质脊髓束硬化是ALS的重要病理特征，其在常规MRI上的表现为T2WI序列皮质脊髓束信号增高，在冠状位图像尤其显著，表现为从半卵圆中心至脑干层面双侧皮质脊髓束走行区高信号；在横轴位图像则为双侧对称的皮质脊髓束走行区圆形高信号。多项基于功能磁共振技术的研究^[15-18]显示，ALS患者中白质的各向异性分数(fractional anisotropy, FA)相比正常人群明显降低，降低主要发生在胼胝体体部和膝部、内囊后肢。除了与运动皮质相关的白质区域外，ALS患者其他白质的受累近期也受到了重视。近期，一项基于尸体标本组织分析的研究显示，ALS患者海马区域穿质通路的白质与对照组相比，扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)方法显示肌萎缩性侧索硬化症(ALS)穿孔路径的FA降低，平均弥散率(mean diffusivity, MD)升高，髓磷脂密度降低，且与FA存在相关关系^[19]。这些改变可能与ALS的非运动症状有关，ALS早已被证实并非为纯粹的运动功能受损疾病，同时还存在如认知功能减退、淡漠等症状^[20]。白质的影像学改变对ALS的诊断具有重要提示作用，但需进一步研究阐明其与临床、病理及病理生理之间联系。

2.3 脊髓

ALS患者脊髓的萎缩近期得到了关注，因为前角细胞的死亡和脊髓侧索白质的进行性丢失、脊髓萎缩可能是ALS的一个特征。Olney等^[21]的研究表明，使用相敏反转恢复(PSIR)技术测量脊髓截面积，观察到在颈髓水平，ALS患者脊髓的总截面积、灰质截面积、白质截面积较正常人均有明显降低，但是在仅存在球部症状的患者中，这种降低并不明显。脊髓运动神经元的死亡和胶质细胞的浸润，不仅仅会引起脊髓形态学的改变，其生理生化性质也相应改变。一项动物实验显示，在使用功能磁共振技术对小鼠脊髓进行扫描，可以发现FA值显著降低，随时间的延长，这种改变更大，且定量荧光显微镜观察到小鼠的轴突面积及轴突密度均有降低^[22]。Rasoanandrianina等^[23]采用功能MRI技术，对ALS患者脊髓信号改变进行了分析，结果显示，对比正常人，ALS患者脊髓中皮质脊髓束、白质及灰质FA值均有显著下降，并且FA值的下降与ALSFRS-R评分下降存在明显的相关性。脊髓的改变可能与铁蛋白的沉积有关系，但是随着病程的进展，出现明显的萎缩后，铁蛋白的沉积却消失了，这意味着更多的基础及临床研究需要进行以进一步阐明在ALS整个病程进展中，脊髓形态学及生理生化性质的改变。

3 MRI在ALS周围神经及肌肉的应用 3.1 周围神经

延髓及脊髓运动神经元的死亡会导致所发出的运动神经的变性，这种变性可通过临床电生理技术检测到，但有其局限性。周围神经超声技术同样可以观察到周围神经的改变，研究表明，超声可观察到周围神经横截面积变小，且神经大小随着ALS的进展而下降，然而其敏感性和特异性并不高，并无适合评估疾病进展的指标，其意义更多在于和其他疾病的鉴别^[24]。相比之下MRI则具有无创性、直观性的优点。通过常规MRI，可以发现周围神经形态学改变并不明显，但是T2信号却有显著的增高，与腕管综合征(carpal tunnel syndrome, CTS)的表现类似，这可能因为巨噬细胞浸润神经及神经轻度水肿所致的轴突持续变性有关^[25-26]。Simon等^[27]的研究利用DTI技术对共计40名ALS患者进行了纵向对比，同时与13名正常人做横向对比，结果显示ALS患者胫神经及腓总神经FA值降低明显，且同ALSFRS-R评分存在明显的相关性。周围神经MRI对ALS诊断的特异性不高，但对鉴别诊断有一定意义。

3.2 肌肉

Polak等^[28]于1988年第一次使用MRI技术观察小鼠肌肉的失神经改变，其重要结论是失神经早期的肌肉相比正常肌肉，T1及T2信号均有明显增高，这种改变与细胞内液和细胞外液的改变有关。运动神经元的变性死亡导致周围神经的改变后，进而导致肌肉出现失神经改变，从而出现肌肉萎缩。在1998年，Bryan等^[29]首次将肌肉MRI应用到ALS病人中，该研究对11个患者进行了两次间隔4个月的MRI数据采集以及复合肌肉动作电位(compound muscle action potential，CMAP)波幅测定，同时与8个正常人的数据进行横向对比。结果显示，T1信号并无明显改变，而T2信号则有显著升高，且T2信号的升高与CMAP波幅的下降有较强的相关性，同时随病程进展而进行性增高。这一发现在后来的研究中得到了证实。2017年，Jenkins等^[30]进行了一项前瞻性、纵向、观察性、临床电生理和放射学队列研究，包括29个ALS患者和22个正常人，对他们进行了全身的肌肉MRI扫描以及电生理数据采集、临床评分，结果发现除舌肌外，所有肌群T2信号均有进行性增高，且与电生理数据改变和临床评分改变有较强的相关性。肌肉MRI技术在ALS中应用的相关研究尚缺乏，仍需大量研究予以分析。

3.3 与其他疾病的鉴别

MRI在各指南中均作为ALS与其他疾病鉴别的手段，与其他引起肌肉萎缩或无力的疾病，如神经根神经丛病、脊髓空洞症、平山病、多发性硬化等相鉴别。近期的研究表明，肌肉MRI和周围神经MRI可以更好的将ALS与较罕见的疾病相区别。Klickovic等^[31]利用T1加权和反转恢复时间成像(short tauinversion recovery, STIR)技术对21个ALS患者和21个脊髓延髓肌肉萎缩症(spinal bulbar muscular atrophy, SBMA)患者进行分析，结果显示，SBMA患者肌肉脂肪浸润较严重，但萎缩并不明显，ALS患者肌肉萎缩较严重，而脂肪浸润不明显。与多灶性运动神经病(multifocal motor neuropathy, MMN)相鉴别，Kronlage等^[32]利用MRI技术对22个ALS患者及8个MMN患者进行了周围神经和肌肉成像，结果发现ALS患者并未见肌肉失神经表现明显而神经束表现为T2信号增高，MMN患者神经根肿胀明显。MRI的对ALS的鉴别具有一定价值，但仍需要临床研究予以支持。

4 小结

目前，寻找适用性、有效性较高的指标去诊断ALS、评估ALS的病情进展及评估临床药物实验的疗效是极其有必要的事情。虽然目前有临床电生理及ALSFRS-R评分去评估病情进展，但均有其局限性及不确定性^[33-35]。随着MRI技术的发展，尤其是功能MRI技术的出现，越来越多的研究者开展相关研究，并取得了相关结果^{[14, 36-39]}。但是囿于ALS发病率低，目前缺乏大样本、多中心及纵向的研究^[40]，未来仍需要大量的有价值研究来建立完备的、更加统一的影像学生物标志物数据库，并与ALS的病理及病理生理过程结合，为ALS的临床诊断、治疗提供更多可靠的信息。