帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种慢性神经变性疾病，在疾病早期进展较快，晚期进展变慢。神经病理改变为黑质纹状体多巴胺能神经元变性缺失，临床表现为静止性震颤、强直、运动迟缓和姿势不稳等运动症状(motor symptoms, MS)以及神经精神、情感、认知、睡眠和自主神经障碍等非运动症状(non-motor symptoms, NMS)。左旋多巴替代是目前治疗帕金森病最有效的药物，但长期使用会出现并发症如运动障碍^[1]、剂末现象^[2]及冲动控制障碍等非运动并发症^[3]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作为非侵入性的治疗手段，利用磁场产生感应电流，可改变大脑皮质及神经网络的兴奋性，既能在刺激线圈下的靶点皮质产生神经兴奋性和活性改变的局部效应，也可在与靶点区皮质功能连结的皮质或皮质下区域产生远隔效应^[4]。大量研究认为rTMS对PD有显著的治疗效果^[5]。但关于规律应用rTMS对PD产生的长期作用，国内外报道较少，本研究对82例PD患者进行回顾，随访并对比分析rTMS对PD的疗效。

1 对象和方法 1.1 研究对象

选取2013年12月至2018年4月在中国人民解放军第89医院神经内科病房住院行rTMS+药物治疗的PD患者37例(rTMS+药物组)，选取同期行单纯药物治疗的PD患者45例(药物组)。2组患者在年龄、性别、病程、教育年限、H-Y分级、左旋多巴等效剂量(LED)等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 1。

入选标准：①符合英国帕金森病协会脑库的PD诊断标准^[7]；②年龄34~79岁；③患者和其家属知情，均签署知情同意书。

排除标准：①头颅内置有金属异物，配戴心脏起搏器等植入装置者；②有癫痫病史者；③长期头痛及患有精神疾病者；④帕金森综合征患者；⑤患有严重肿瘤、心肝肺肾及血液等系统疾病者。

本研究已通过中国人民解放军陆军第80集团军医院(原89医院)医学伦理委员会批准，批准号：89yy20120019。

1.2 治疗方法

rTMS+药物组和药物组均按常规口服抗PD药，随访过程中，根据病情加减药量，只有rTMS+药物组行rTMS治疗。

rTMS治疗采用武汉依瑞德医疗设备新技术公司生产的YRD CCY-Ⅰ型经颅磁刺激治疗仪。治疗时，患者仰卧位，将刺激线圈连接经颅磁刺激器，首先将刺激线圈放置于初级运动皮质区(手运动区)，与颅骨呈切线关系，治疗时的刺激强度为50%~80%，刺激频率为5 Hz，间歇时间为5 s，脉冲数为1 000，时间为20 min；然后将刺激线圈放置于前额叶背外侧，与颅骨呈切线关系，刺激强度为50%~80%，频率为1 Hz，刺激30次为1个序列，间歇2 s，每日30个序列，总脉冲数为900，时间为16 min。连续治疗10~14 d。

1.3 评定方法

两组患者每半年治疗或复诊1次，分别于基线和随访2年后对患者进行MS、NMS、睡眠状况、抑郁焦虑状况及认知功能评定，并计算患者的LED，具体方法如下。

1.3.1 LED计算

根据LED换算等式^[6]：100 mg左旋多巴=140 mg左旋多巴控释剂=50 mg吡贝地尔=1 mg普拉克索=10 mg司来吉兰，计算2组的LED。

1.3.2 运动症状评定

采用统一PD评定量表第Ⅲ部分(United Parkinson’s Disease Rate Scale Ⅲ, UPDRS Ⅲ)及修订的Hoehn-Yahr (H-Y)分级进行运动症状(MS)评估。

1.3.3 非运动症状的评估

采用PDNMS筛查问卷(non-motor symptoms questionnaire, NMSQ)对NMS进行评估。NMSQ共30题，每题有“是”和“否”两个选项，“是”计1分，“否”计0分。分数越高，NMS症状越严重。

1.3.4 抑郁焦虑情况评定

采用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)24项、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Rating Scale, HAMA)14项分别对患者的抑郁和焦虑情况进行评估，HAMD评分≥20分为抑郁，HAMA≥14分为焦虑，分值越高分别表示抑郁和焦虑情况越严重。

1.3.5 睡眠状况评定

采用帕金森病睡眠量表(Parkinson’s Disease Sleep Scale, PDSS)对患者的睡眠状况进行评估，量表共包含15项，每项按0~10分计分，得分越低表示睡眠状况越差。

1.3.6 认知功能评定

采用简易智能量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)对患者的认知功能进行评估，量表共包含30项，总分为0~30分，分值越低表示认知功能越差。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学处理。采用Kolmogorov-Smimov检验，验证各变量是否服从正态分布特征。计量资料采用均数±标准差(x ±s)表示，组内基线和随访末比较采用配对t检验，组间比较采用协方差分析。非正态分布计量资料采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ²检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组基线和随访末MS评分、LED比较

治疗前，两组患者UPDRSⅢ总分、H-Y分级评分及LED组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。rTMS+药物组随访末与基线相比H-Y分级评分升高显著(P < 0.05)，UPDRSⅢ总分、LED差异无统计学意义(P>0.05)；药物组随访末与基线相比UPDRSⅢ总分、H-Y分级评分和LED均升高显著(P < 0.05)。随访末两组间比较，药物组的UPDRSⅢ总分、H-Y分级评分和LED较rTMS+药物组升高显著，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。

2.2 两组基线和随访末NMS评分比较

两组基线NMSQ评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组随访末与基线比较组内差异均无统计学意义(P>0.05)，随访末rTMS+药物组与药物组NMSQ评分比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

2.3 两组基线和随访末HAMD、HAMA评分比较

两组基线HAMD、HAMA评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组随访末HAMD、HAMA评分较基线组内比较，药物组升高显著，差异均有统计学意义(P < 0.05)；rTMS+药物组无显著升高，差异无统计学意义(P>0.05)。两组随访末组间比较，药物组HAMD、HAMA评分较rTMS+药物组升高显著，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。

2.4 两组基线和随访末PDSS评分比较

两组基线PDSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组随访末较基线PDSS评分组内比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组随访末组间比较，rTMS+药物组较药物组差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

2.5 两组基线和随访末MMSE评分比较

两组基线MMSE评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组随访末较基线MMSE评分组内比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组随访末组间比较，rTMS+药物组较药物组差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

3 讨论

研究显示多个多巴胺能环路异常致多巴胺能神经元缺失及非多巴胺能环路受损，皮质―基底节―丘脑-皮质环路出现功能障碍，与PD的发病有关^[8]，而皮质―基底节―皮质环路受损可导致皮质―脊髓运动系统神经的兴奋性和可塑性发生改变^[9]。研究发现未服药的早期PD患者和已经采用药物治疗的PD患者，其神经生理发生如下核心改变：感觉―运动可塑性的易化能力降低，皮质内抑制的短潜伏期受损，输入输出曲线面积减小^[10]。

TMS通过相关的生长因子如脑源性神经营养因子(BDNF)和c-Fos基因途径，促使神经可塑性和神经营养的发生，并对线粒体细胞的代谢产生有益效应，提高能量产生，通过蛋白质抗氧化剂系统如SOD、GPx和过氧化氢酶来平衡氧化反应，另外可以改善多种神经递质流向，如多巴胺、五羟色胺、γ-氨基丁酸/谷氨酸，到达中枢神经系统不同地点，并阻止纹状体内多巴胺浓度降低、促炎性细胞因子下调的产生。以上可能是TMS治疗效应的神经生理的分子基础和机制^[11-12]。基于生化和细胞学效应，TMS成为神经退行性疾病可能的新的治疗方法。

1994年Paseual-Leone等^[13]首次将rTMS用于PD的治疗，且针对运动功能障碍取得疗效。Lomarev等^[14]发现大脑皮质刺激可以改善PD的运动症状及非运动症状(如抑郁、认知、睡眠等)。

关于TMS应用于PD，一项荟萃分析认为高(>1 Hz)或低(≤1 Hz)频率刺激均可改善PD的运动症状，其中刺激初级运动皮质改善最明显，而刺激前额叶背外侧可改善PD伴发的抑郁症状^[15]。另有研究证实TMS对PD的运动症状有改善作用，同时可以减轻PD伴发的抑郁和认知功能障碍^[16-17]。本研究选取运动皮质和前额叶背外侧作为刺激靶点，经过2年随访后，rTMS+药物治疗可减慢疾病进展，优于单纯药物治疗。在MS和NMS症状方面，rTMS+药物组优于单纯药物治疗组，2年随访末药物组UPDRSⅢ总分、HAMD、HAMA评分更高，提示rTMS辅助治疗PD可改善运动症状及抑郁、焦虑。Málly等^[18]对PD患者进行3年随访观察，发现单纯药物治疗较rTMS+药物治疗病情更重，UPDRSⅢ总分更高，且rTMS+药物治疗可以减少抗PD药物剂量，减慢疾病进展，但该研究没有对非运动症状评估。Khedr等^[19]研究发现，rTMS治疗PD后，UPDRS评分降低，敲键盘和步行速度提高，且疗效可持续一个月，运动迟缓―强直为著的PD患者获益更大^[20]。Makkos等^[21]进行的双盲随机安慰剂对照研究显示，rTMS治疗可明显改善PD伴发的抑郁症状，治疗后1月仍维持其疗效，并可提高生活质量，同时运动症状和运动并发症也显著好转。

综上所述，多巴胺药物替代治疗可有效改善PD症状，但长期应用后大部分患者出现运动障碍。rTMS是一种安全且有潜在治疗作用的生物刺激技术，已用于神经精神疾病的研究性治疗。rTMS 1次治疗后，其疗效可持续存在，由于刺激参数不同，疗效持续时间不同。也有报道认为，rTMS与对照组无显著差异^[22]。目前，rTMS治疗时刺激参数(刺激频率、部位、强度及持续时间等)的不一致，没有统一的标准，可能容易导致治疗误差，另外，患者病情和药物状态可能对治疗效果会产生影响。因此，关于长期随访规律应用rTMS治疗疾病的机制有待进一步探讨和观察。