静脉溶栓是急性缺血性脑卒中安全有效的治疗方法^[1]，能增加患者良好临床结局的概率，但仍有2.2%~37.5%的患者溶栓后24 h内发生早期神经功能恶化(early neurological deterioration, END)^[2]，而END与患者不良预后相关。END没有统一的定义，目前研究多以静脉溶栓后24 h内美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)评分较入院时增加≥4分或死亡作为溶栓后END的标准^[3]，但Siegler等^[4]认为将END定义为24 h内NIHSS评分增加≥2分较≥4分能更准确的预测住院期间死亡率。本研究通过回顾性分析我科收治的发病6 h内静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者的临床资料，分析溶栓后END的危险因素。

1 对象与方法 1.1 研究对象与治疗方法

选取2017年7月至2019年8月我科收治的发病6 h内进行静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者151例。

纳入标准：①年龄大于18岁；②急性缺血性脑卒中，入院时存在神经功能缺损，头颅CT排除出血；③发病时间6 h内；④患者或家属同意溶栓。

排除标准：①发病时间大于6 h；②活动性出血、既往颅内出血病史、近3月严重头颅外伤史或卒中史、巨大颅内动脉瘤、凝血功能异常、严重肝肾功能损害、近期消化道或泌尿系出血病史等其他静脉溶栓禁忌证；③患者或家属拒绝静脉溶栓。

2017年7月至2018年9月患者在发病4.5 h内予以阿替普酶(勃林格殷格翰公司，德国)0.6~0.9 mg/kg静脉溶栓，最大剂量90 mg/kg，10%在1 min内静脉推注，剩余90%在1 h内静脉泵完；2018年9月后根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》发病6 h内患者可给予尿激酶(天津生物化学制药有限公司)100万IU，溶于生理盐水100 ml内持续静脉滴注30 min。

1.2 临床资料与评价指标

收集所有患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、既往史(高血压，糖尿病，冠心病，房颤，脑梗死病史)、既往服用抗血小板聚集药物及他汀药物情况、病前改良Rankin量表评分(modified Rankin Scale, mRS)、NIHSS评分、收缩压、舒张压、血糖、入院到静脉溶栓时间(door to needle times, DNT)、发病到静脉溶栓时间(onset to treatment times, OTT)、TOAST分型(大动脉粥样硬化型、小动脉闭塞型、心源性脑梗死型、其他病因或原因不明的卒中)、溶栓用药(阿替普酶、尿激酶)等资料。

静脉溶栓后24 h内NIHSS评分较前增加≥4分或死亡即为END。

1.3 统计学分析

使用SPSS 21.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料采用均数(四分位数)表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用卡方检验或连续校正的卡方检验或Fisher精确概率检验。将单因素分析具有统计学意义的指标及临床可能的危险因素均纳入logistic回归方程中进行多因素分析探讨溶栓后END的危险因素。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 基线资料比较

本研究共纳入151例发病6 h内进行静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者，其中恶化组26例，非恶化组125例。恶化组患者的年龄、NIHSS评分、房颤患病率高于非恶化组(P < 0.05)；OTT低于非恶化组(P < 0.05)；两组患者的TOAST分型比较，差异具有统计学意义(P < 0.05)。两组患者的性别、吸烟史、饮酒史、血糖、收缩压、舒张压、DNT、高血压病史、高脂血症病史、糖尿病病史、脑梗死病史、冠心病病史、既往服用抗血小板聚集药物、既往服用他汀药物、病前mRS评分、溶栓药物比较，均无明显差异(P>0.05)。见表 1。

2.2 静脉溶栓后END危险因素的logistic分析

将年龄、房颤、NIHSS评分、OTT、TOAST分型、血糖、收缩压、舒张压、DNT、吸烟、高血压病史、高脂血症病史、糖尿病病史、脑梗死病史、冠心病病史、既往服用抗血小板聚集药物、既往服用他汀药物等指标纳入logistic回归方程中作为自变量，分析溶栓后END的危险因素，结果显示，NIHSS评分(每增加1分：OR=1.124，95%CI=1.007~1.254)、房颤(OR=6.425，95%CI=1.230~33.561)、收缩压(每增加10 mmHg：OR=1.031，95%CI=1.001~1.063)、冠心病(OR=0.072，95%CI=0.006~0.904)与溶栓后END显著相关(P < 0.05)。见表 2。

3 讨论

静脉溶栓通过静脉注射溶栓药物溶解急性血栓，防止新发血栓形成，使闭塞血管部分或完全再通，缺血脑组织在短时间内获得血流再灌注，挽救缺血半暗带，逆转神经功能损害。静脉溶栓使至少30%的患者获得良好预后^[5]，但11%的患者溶栓后出现END^[6]，END对病人的预后造成不良影响。Hou等^[7]纳入11项研究的meta分析结果显示，静脉溶栓后24 h内END的发生率为3.4%~28.8%，本研究中END发生率为17%，与文献报道相符，静脉溶栓后血管再狭窄和再灌注损伤是END发生的重要原因^[8]。

本研究中，恶化组患者的年龄明显高于非恶化组，高龄是溶栓后出血和住院死亡的独立危险因素^[9]，高龄患者各器官功能减退，多合并高血压、冠心病、心房纤颤等基础疾病，故静脉溶栓后发生出血风险高。高龄患者血管基础差，侧枝循环血流少，实现血管再通的可能性小。虽然高龄患者静脉溶栓后发生脑出血的风险增加，但静脉溶栓仍能使高龄急性缺血性脑卒中患者获益，因此高龄并不是静脉溶栓的禁忌证^[10]。END的发病机制尚未完全阐明，直接原因有脑出血、恶性脑水肿、早期再发卒中，部分原因不明确的称为无法解释END(END unexplained)^[11]。高NIHSS评分患者神经功能损害重、脑组织损伤重、血脑屏障受损导致缺血性脑水肿甚至脑疝形成^[12]。本研究中恶化组患者的NIHSS评分明显高于非恶化组，NIHSS评分与溶栓后END相关。高NIHSSS评分多提示大血管闭塞，而大血管闭塞患者静脉溶栓后血管再通率为25%~30%，实现血流再灌注的可能性小，溶栓效果差^[13]。

房颤是溶栓后出血转化的危险因素^[13]，本研究中恶化组患者的房颤患病率明显高于非恶化组。血栓溶解与血栓部位、大小和血栓成分有关，房颤患者心腔壁多附有陈旧性大血栓，来自心脏的血栓突然堵塞颅内大血管，而这种血栓对静脉溶栓药物反应差，血管再通率低，加上患者侧枝循环血管差，脑组织损伤重，易出现脑出血及恶性脑水肿^[13]。静脉溶栓可使心脏附壁血栓溶解脱落导致脑梗死，所以部分患者在静脉溶栓后短时间内再发脑梗死^[14]，笔者曾遇到一例房颤患者在静脉溶栓过程中再发脑梗死。END与原位血栓扩大或再发新血栓的关联尚无法解释，但房颤患者再发新血栓风险大，溶栓后易出现END^[11]。

高收缩压也是溶栓后END的危险因素，在收缩压小于185 mmHg的情况下，高收缩压仍会增加溶栓后症状性颅内出血的风险^[15]，高血压导致血栓溶解时更急骤的再灌注损伤，活性氧自由基产生增多，从而损伤血管内皮细胞结构和功能，使血脑屏障通透性变大，导致血管源性脑水肿^[12]。局部缺血时，受损的脑血管非常脆弱，高血压可增加血液外渗的驱动力，导致脑出血，因此适当降压能减少溶栓后脑出血的发生^[16]。缺血时大脑代偿性地舒张血管和形成侧枝循环，过度降压可能降低脑灌注，抵消掉静脉溶栓的疗效^[17]。

恶化组患者OTT短于非恶化组，考虑恶化组患者NIHSS评分高，临床症状重，易被人发现，及早送医就诊。本研究中冠心病患者静脉溶栓后发生END风险小，这与以往研究结果不同，动脉粥样硬化多累及全身血管，冠心病患者多伴有颅内动脉粥样硬化，脑细胞耐受缺血缺氧，能减轻静脉溶栓后的缺血再灌注损伤，减少溶栓后END风险，其原因有待进一步探讨。

本研究结果显示高NIHSS评分、高收缩压、房颤患者静脉溶栓后易出现END，对这部分患者静脉溶栓过程中应密切观察病情变化，及时发现患者神经功能恶化情况并积极应对处理。