长链非编码RNA(long non-coding RNA, LncRNAs)是一类长度超过200多个核苷酸的转录产物，不编码蛋白质，但与多种生物学功能有关，如表观遗传调控、免疫监视和胚胎干细胞多能性^[1-3]。根据其相对于蛋白质编码基因的位置被分为5类：①在基因编码链上与编码mRNAs重叠的感觉LncRNAs; ②在基因非编码链上与编码mRNAs重叠的反义LncRNAs; ③在相反链上与编码基因共享其转录起始位点的双向LncRNAs; ④从编码基因的电子区转录的内含子LncRNAs; ⑤位于编码基因之间的基因间LncRNAs^[4]。它们的生物学贡献表现为：①顺式或反式转录调控因子；②mRNA处理、转录后控制和蛋白质活性调控因子；③核结构域的组织^[5-6]。LncRNA SNHG12作为一种新发现的LncRNA，与许多癌症发生及发展有关，如乳腺癌、胃癌、胶质瘤。研究发现，SNHG12表达异常与肿瘤细胞的增殖、侵袭、自噬及凋亡等过程有关，影响肿瘤患者的预后和生存期。此外，SNHG12在缺氧缺糖(OGD)损伤的脑微血管内皮细胞(BMEC)和闭塞的脑血管中均能促进血管生成，减轻缺血性卒中损害。因此，LncRNA SNHG12在肿瘤及某些已知疾病的发生与发展、诊断及靶向药物治疗、预后评估等方面具有很好的潜在应用前景。该文主要针对LncRNA SNHG12的结构功能及在神经系统疾病方面的研究现状作一综述。

1 Lnc SNHG12的结构及功能

小核仁宿主基因12 (small nucleolar host gene 12, SNHG12)，又称LNC04080，是位于1号染色体上p35.3区域的LncRNA，包含1 867个碱基^[7]，通过它的剪接内含子编码四个小的核仁RNA (SNORA66、SNORA61、SNORA16A和SNORD99)^[8]。SNHG12通过隐藏多个miRNA结合位点而作为竞争性内源性RNA (ceRNA)，通过“海绵化”这些miRNA来调控其下游靶点。包括LncRNA、miRNA、伪基因和环状RNA (circRNAs)在内的各种LncRNA分子共享共同的miRNA响应元件(miRNA response element, MREs)，从而通过复杂的RNA网络及细胞过程相互调控^[9]。MREs分别存在于基因的5’UTRs、编码序列和3’UTRs中^[10-11]。据报道，LncRNA SNHG12具有更高的靶向miRNA的MREs密度，从而增加了共享和滴定miRNAs的可能性，并阻止其与其他转录本结合^[12]。研究揭示，SNHG12在肿瘤或某些特定疾病的发生及演变过程中发挥主要作用：SNHG12通过与类似于“海绵状”的miRNAs结合，调控下游靶点基因的表达水平，进而通过特定的表达途径调节靶点组织细胞的增殖、侵袭、自噬、凋亡或血管的生成等复杂过程。

2 LncRNA SNHG12在神经系统疾病的研究进展 2.1 LncRNA SNHG12与胶质瘤

脑胶质瘤(glioma)，是颅内常见原发性中枢神经系统恶性肿瘤，由于发病率高、恶性程度高、呈侵袭性生长，手术很难做到肿瘤组织全切，目前临床上最常用的治疗方法为手术切除肿瘤组织、术后联合放化疗。WHO分级较高(Ⅲ-Ⅳ级)胶质瘤，由于存在高度间变的生长特点，因此普遍存在肿瘤全切难度更大、术后复发时间更早、总体疗效欠佳。针对现有诊断手段的局限性，亟待确定新的方法来提高胶质瘤患者的早期诊断水平。LncRNAs作为肿瘤的生物标记物在肿瘤中表达量大且稳定、可以在肿瘤发展的所有阶段都能检测到，可作为一种新型的肿瘤诊治的生物标记物和靶点。研究证实，LncRNA SNHG12表达水平上调与胶质瘤的发生、发展密切相关，在胶质瘤的诊断、靶向治疗及预后评估等方面具有潜在的应用价值。

Liu等^[13]研究发现，SNHG12在胶质瘤细胞中表达明显上调，且SNHG12的表达升高与神经胶质瘤病理分级呈正相关。在胶质瘤细胞中miR-195的表达与SNHG12的表达相反。动物实验证明上调miR-195的表达后可以明显抑制胶质瘤细胞的生长速度并延长其生存时间。进一步研究发现，SOX5在胶质瘤细胞中高表达，SOX5的表达下降后细胞凋亡明显增加。miR-195通过靶向作用SOX5，使其表达水平下降，抑制胶质瘤细胞增殖。这表明SNHG12通过下调miR-195的表达增加SOX5的水平来促进胶质瘤细胞的增殖。Sun等^[14]研究证实SNHG12在胶质瘤临床组织样本和细胞系中的高表达，在高级别胶质瘤临床样本中尤为明显。SNHG12的过度表达与患者的总体生存率低及临床病理特征有关，如年龄、WHO分级和Karnofsky表现评分(KPS)。研究其功能时发现，在做体外实验与动物体内实验时，敲除SNHG12基因后均可抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡。进一步机理研究发现，SNHG12与miR-101-3p在3'-UTR处有互补的结合位点，充当miRNA的“海绵”。miR-101-3p以FOXP1的3'-UTR为靶点mRNA。这三个基本部分构成SNHG12miR-101-3p/FOXP1轴。研究证实在胶质瘤细胞中SNHG12与miR-101-3p调节FOXP1表达的功能性调控途径，形成了SNHG12miR-101-3p/FOXP1途径。研究其作用机制时发现，SNHG12竞争性结合miR-101-3p从而上调miR-FOXP1的表达促进胶质瘤的发生、发展。Lei等^[15]在对胶质瘤组织分析时，同样发现SNHG12的高表达。通过生存分析发现SNHG12的表达与患者的总体生存期呈负相关。胶质瘤细胞中SNHG12表达上调后，细胞的增殖能力明显增强。进一步研究发现，在胶质瘤细胞中人为上调RNA结合蛋白Hu抗原R(HuR)后SNHG12的表达也随之增加，沉默HuR的基因后SNHG12的表达也随之下降。众所周知，HuR参与调节mRNA的稳定性、剪接和翻译，可通过编码和调节与细胞内炎症、血管生成、细胞周期、迁移、侵袭、以及化疗敏感性蛋白质的靶基因的相互作用，促进肿瘤的发生、发展，提示它具有致癌作用。研究表明HuR可能通过调节SNHG12及其下游miRNA导致胶质瘤的发生，但未对其具体分子机制进行深入研究。

此外，SNHG12的过度表达与端粒酶逆转录酶(TERT)基因突变及异柠檬酸脱氢酶(IDH1/2)基因突变、1p/19q共缺失和O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的甲基化相关^[16]。在多种癌症中，SNHG12被发现作为ceRNA，可对作为肿瘤抑制因子的miRNA进行应答^[17-19]。由此可知，SNHG12有望作为一种新型的胶质瘤诊治和预后判断的生物标记物，在胶质瘤筛查与治疗中有很好的应用潜能。

2.2 LncRNA SNHG12与缺血性脑卒中

缺血性卒中是成年人致死和残疾的主要病因之一。缺血性卒中出现严重的局灶性低灌注，并导致兴奋性毒性和氧化损伤，进而引起微血管损伤、血脑屏障功能障碍和炎症开始。这些事件会进一步恶化，导致永久性脑损伤甚至死亡^[20-23]。因此，研究脑缺血后微血管损伤、血脑屏障功能障碍和炎症反应的分子机制，对改进缺血性脑卒中治疗方法具有重要意义。近年来，关于LncRNAs参与脑血管病理生理的研究，如脑卒中的研究越来越多^[24-26]。Long等^[27]基于一系列细胞体外实验探究SNHG12在OGD/R损伤过程中及损伤后的作用时证实，在氧葡萄糖剥夺和再灌注(OGD/R)条件下，SNHG12通过抑制Mir-199a的表达，抑制脑微血管内皮细胞(BMECs)死亡及炎性细胞因子E-选择素、MCP1、IL6的表达，促进血管生成因子VEGFA和FGFb的表达。此外，SNHG12还促进了OGD/R后毛细血管样管的形成。这些结果表明SNHG12在OGD/R条件下能抑制BMECs死亡和炎症反应，促进OGD/R损伤后BMEC血管生成，改善缺血性中风患者的预后。进一步探究SNHG12在BMECs中发挥作用的分子机制时证实，SNHG12可以直接靶向mir-199a，并且mir-199a的过度表达可以减轻BMEC的死亡、炎症反应和血管生成。这些结果证实SNHG12通过抑制miR-199a而发挥其对BMECs的作用。这些研究表明，SNHG12通过抑制mir-199a在OGD/R期间和之后的病理生理过程，对BMECs具有保护作用。这为了解缺血性脑卒中后微血管损伤、血脑屏障功能障碍及炎症的分子机制提供了新的线索，对于改进缺血性脑卒中治疗具有重要意义。但是，SNHG12/mir-199a在体内是否也具有此功能还需要进一步研究证实。

SNHG12被认为是脑缺血后脑微血管内皮中上调最高的LncRNA之一^[28]。研究已证实，脑缺血可导致自噬样细胞死亡，自噬抑制有助于脑缺血再灌注损伤的神经保护^[29-31]。研究证实，自噬激活可防止缺血损伤后神经元死亡^[32-33]。研究发现，自噬途径作为一种适应性反应被激活，能促进OGD/R条件下脑微血管内皮细胞(BMEC)的存活^[34]。Yao等人^[35]在小鼠中建立了大脑中动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)模型，并采用了OGD/R SH-SY5Y细胞模型来模拟体外脑缺血/再灌注(I/R)损伤，探究SNHG12在调节I/R损伤过程中自噬的分子机制。研究发现SNHG12的表达被OGD/R后的小鼠和SH-SY5Y细胞模型中的脑I/R上调。上调的SNHG12减轻了OGD/R诱导的SH-SY5Y细胞损伤，并诱导了自噬激活，如LC3 II/I和Beclin-1的比例增加，p62降低。在OGD/R后，SNHG12的下调加剧了SH-SY5Y细胞的损伤，并抑制了自噬。此外，自噬激活剂雷帕霉素或抑制剂3-MA分别部分逆转了OGD/R诱导的SH-SY5Y细胞损伤中SNHG12效应的下调或上调。这些发现表明，SNHG12可以作为自噬诱导物可减轻脑I/R损伤，SNHG12高表达的保护作用机制可能是其作为自噬诱导剂减轻SH-SY5Y细胞对OGD/R损伤的保护作用。这些研究发现有望为脑I/R损伤引起的缺血性卒中治疗提供一种新思路。

研究证实，LncRNA SNHG12在调节间充质干细胞(MSCs)功能中发挥重要作用；MSCs在脑I/R损伤中起着关键的抗炎和神经保护作用^[36-38]。然而，LncRNA SNHG12对受损脑组织间充质干细胞的作用机制尚未见报道。Li等^[39]研究LncRNA SNHG12修饰间充质干细胞(MSCs)治疗脑缺血再灌注损伤(I/R)的作用及其机制时发现，经I/R处理后，SNHG12表达显著上调；与MSCs共培养后SNHG12表达显著降低。此外，I/R可显著降低脑微血管内皮细胞(BMECs)的增殖，增加其凋亡和自噬，与MSCs共培养可部分逆转I/R诱导的BMECs增殖、凋亡和自噬的变化。这些结果提示SNHG12的上调可能与I/R后BMECs的凋亡和自噬相关，MSCs通过靶向SNHG12减轻BMECs的损伤。在MSCs中敲除SNHG12，然后与BMECs共培养时发现，沉默SNHG12对I/R诱导的MSCs增殖减少、凋亡和自噬增加有明显的抑制作用，明显优于传统MSCs的作用。MSCs可以减少MACO大鼠脑组织的凋亡和梗死体积，而MSCs中SNHG12的沉默比传统MSCs具有更好的改善作用。由此可知，骨髓间充质干细胞中的SNHG12沉默明显增强这些骨髓间充质干细胞治疗脑I/R损伤的疗效。进一步研究发现，I/R处理显著降低PI3K、AKT和MTOR蛋白的磷酸化，MSCs显著抑制PI3K、AKT和MTOR蛋白的磷酸化。MSCs中SNHG12的沉默显著增强了MSCs在体内外激活PI3K/AKT/MTOR信号通路的作用。结果证实，MSCs中SNHG12的沉默通过激活PI3K/AKT/MTOR信号通路，明显增强了MSCs减轻I/R损伤的能力，促进细胞增殖、减少细胞凋亡和自噬的作用。因此，下调MSCs中SNHG12的表达可能是治疗脑I/R损伤的一种新的治疗方法，但仍需进一步的研究来证实。

3 总结与展望

近年来，关于长链非编码RNA SNHG12在临床常见恶性肿瘤及某些特定疾病研究方面不断有新的发现，在神经系统疾病中的研究也取得了新的进展，尤其是在探究脑胶质瘤、缺血性脑卒中等神经系统疾病的发病及分子作用机制方面，为提高相关疾病的早期诊疗、预后评价等方面提供一种新型的治疗靶点及生物标记物，进一步提升这些疾病的综合诊治水平，在更好地服务广大患者方面具有重要的临床应用价值。