颅脑创伤(traumatic brain injury, TBI)是指由各种外力作用于颅脑产生的损伤。造成TBI的主要原因有交通事故、坠落伤、暴力伤等。有研究表明，全世界每年有超过5000万例TBI，而我国每年受伤人数约为1390万，占全世界患者数的18%^[1]。多年来，尽管在TBI的临床诊疗和相关基础研究方面取得了长足进展，但其致残率和死亡率仍然居高不下，给社会以及家庭造成了严重的负担。

凝血功能障碍在TBI患者中十分常见，加大了TBI患者的诊治难度，严重影响患者的预后。因此我们在救治过程中要充分分析患者的凝血状态，积极纠正患者的凝血功能障碍，改善患者的预后。在本综述中，我们总结了TBI后凝血功能障碍的研究现状，希望能为TBI后凝血功能障碍带来新的诊治思路。

1 TBI后凝血功能障碍的发生机制

TBI后凝血功能障碍的发生是一系列复杂的病理生理过程，其发生机制目前尚无明确的定论。颅脑创伤后，由于创伤后的低体温、代谢性酸中毒、低灌注、血液稀释等原因往往导致患者呈低凝状态^[2-4]，目前研究认为其机制主要为：(1)脑组织含丰富的组织因子，发生TBI后损伤脑组织释放大量组织因子进入循环系统，导致外源性凝血途径激活，消耗大量凝血因子，造成凝血功能异常^[5]；(2)研究表明TBI后受到损伤的神经胶质细胞和神经元细胞会产生一种名为脑源性细胞微囊泡(brain-derived cellular microvesicles, BDMVs)的物质, 该物质迅速释放到血液当中会导致机体的高凝状态，进一步导致消耗性的低凝状态^[6]；(3)组织因子除了激活外源性凝血途径以外，还会提高组织型纤溶酶原激活物(tissue—type plasminogenactivator, t-PA)的活性、激活蛋白C的作用等，造成纤溶亢进^[7]；(4)低体温会降低凝血蛋白酶和血小板活性，而酸中毒会直接抑制内外源性凝血途径和血小板功能^{[2-4, 8]}，造成凝血功能异常。(5)尽管TBI后出现血小板功能障碍的机制还不明确，但是一些临床研究表明这也是导致凝血功能障碍的主要原因，并与TBI患者的预后密切相关^{[9, 10]}。

高凝状态在TBI早期较低凝状态少见，更多见于脾切除、长期卧床、骨盆骨折或下肢骨折、肾病综合征、恶性肿瘤、深静脉置管等情况。

2 TBI后凝血功能障碍的诊断标准

检测凝血功能障碍的传统实验室指标主要包括凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、国际标准化比值(international normalized ratio, INR)、血小板计数等。大部分研究中，PT、APTT、INR、PLT计数中出现一项指标异常便可诊断为凝血功能异常。国外多采用的诊断标准为：INR＞1.2、APTT＞40 s、血小板计数＜120×10⁹/L，满足其中一项便可诊断为凝血功能障碍^{[11, 12]}。而在国内，Yuan等^[13]的研究当中采用的诊断标准为：血小板计数 < 100×10⁹/L, INR>1.25, PT>14 s, APTT>36 s，满足其中一项便可诊断为凝血功能障碍。

近年来许多医院已经开始开展全血的粘弹性检测，例如血栓弹力(thromboelastography, TEG)和Sonoclot等来评估患者的凝血情况，虽然其诊断凝血功能障碍的标准尚未确定，但其临床价值愈发被临床医生所重视。John等^[14]的一项研究中将K时间(kinetics time, KT)≥2.5 s, α角度≤56°, 最大振幅(maximum amplitude, MA)≤55 mm, 血块稳定性(percent lysis 30 minutes after MA, LY-30)≥3.0%作为输血阈值，发现TEG相比传统凝血功能监测能更加科学合理地指导成分输血。而Folkerson等^[15]的研究中将上述阈值作为诊断标准，发现TEG结合其他临床指标诊断凝血功能障碍可以早期识别预后不良患者，有利于及时进行干预，从而改善患者预后。因此，TEG能够让临床医生更直观地了解患者的凝血功能状况，为成分输血提供依据。

3 TBI后凝血功能障碍的治疗

目前大部分临床医生对TBI后凝血功能障碍的诊治都参考2019年欧洲出版的第五版创伤后大出血与凝血功能障碍救治指南^[16]。但考虑到TBI特殊的发病情况和病理生理机制，在临床诊治工作中需要更加综合全面地去思考。

3.1 创伤后“死亡三联征”的防治与损伤控制外科

在临床上将凝血功能障碍、低体温和酸中毒合称为“死亡三联征”，是重症创伤死亡的重要原因之一。而低体温、酸中毒又是导致TBI后凝血功能障碍的主要原因。因此，TBI后凝血功能障碍的治疗首先要控制出血，积极复苏，纠正低体温和酸中毒，防止出现级联式的瀑布反应，影响患者预后。在液体复苏过程中提倡限制性液体复苏^{[16, 17]}，因为高容量的液体复苏会导致血液稀释，血液循环中的凝血因子也随之稀释，进一步加重了凝血功能障碍。

损伤控制外科(damage control surgery，DCS)要求采用简便、有效且损伤较小的应急手术，首先处理一些致命性的创伤。对于严重出血、休克、有持续出血倾向和凝血功能障碍的患者建议施行DCS；对于伴随低体温、酸中毒、难以修复的组织损伤、腹部以外损伤的患者也应施行DCS；当患者血流动力学稳定、没有上述其他因素的条件下进行最后的精确手术^[16]。

TBI后凝血功能障碍发生的进展性颅内出血(Progressive hemorrhagic injury, PHI)往往需要急诊手术治疗，而凝血功能障碍又是手术的禁忌症，这一矛盾经常给临床医生的诊治决策带来一定困难。若不及时纠正TBI患者的凝血功能障碍，盲目地为了清除血肿而行开颅手术可能会引起术中的止血困难甚至大出血，从而使危重的病情雪上加霜。因此当患者手术指证明确后，应当在纠正凝血功能障碍的同时进行手术治疗，才可能不耽误手术时机，并改善患者的预后^[18]。

3.2 输注成分血及血液制品

红细胞作为全血中最主要的成分，其在凝血过程中发挥的作用鲜为人知。有研究表明红细胞可通过其表面的阴离子磷脂有效地促进组织因子诱导的凝血过程，生成凝血酶发挥促凝作用^[19]。新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma, FFP)含有全部的凝血因子及血浆蛋白，其浓度与6~8小时内采集的全血相似。对凝血功能障碍的患者输注FFP已经是临床标准诊疗的一部分，可以有效地补充凝血因子，纠正患者异常的凝血功能。但并不提倡早期预防性输注FFP，其非但起不到预防凝血功能障碍的作用，反而可能导致迟发性颅内出血^[20]。凝血酶原复合物(prothrombin complex concentrate, PCC)由健康人新鲜血浆分离提取，为含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X及少量其他血浆蛋白的混合制剂，被推荐用于逆转维生素K依赖抗凝剂(如华法林)引起的凝血功能障碍^[16]。浓缩血小板是外科常用的成分输血制品，分为机器单采法和手工法两种。对于TBI患者，建议将血小板数量维持在100×10⁹/L以上；输注血小板的剂量为4~8U，或者为1个单位全血单位血小板^[16]。

纤维蛋白原，称为凝血因子Ⅰ，是形成血凝块的底物。如果血浆纤维蛋白原水平≤1.5 g/L或者TEG提示纤维蛋白原功能缺乏，推荐输注纤维蛋白原或冷沉淀，纤维蛋白原剂量为3~4 g，相当于15~20U的冷沉淀，再根据TEG指导是否需要继续补充纤维蛋白原^[16]。

重组因子Ⅶa作用于内源性凝血系统，但依赖于足够数量的血小板和纤维蛋白原以支持有效活性。研究表明TBI患者的重组因子Ⅶa活性降低会明显促进凝血功能障碍和PHI的发生^[21]。一般只有在大出血凝血功能障碍持续存在且其他止血措施和止血药物应用无效的情况下，才考虑使用重组因子Ⅶa^[16]。

3.3 其它药物治疗

氨甲环酸(tranexamic acid, TXA)为纤溶酶原抑制剂，通过抗纤溶发挥止血作用，在CRASH-2试验中被证实早期应用(伤后3 h)能显著减低创伤患者的死亡率^[22]。在一项关于TXA应用于TBI的研究中显示，与对照组相比TXA组TBI患者发生PHI更少，但两组之间没有显著差异，因此TXA在TBI患者中的应用价值有待进一步的研究证实^[23]。

研究表明静脉输注去氨加压素不仅能够改善血小板功能，还能促进血管性血友病因子(von Willebrand Factor, vWF)的释放，增强血小板的聚集和粘附从而发挥止血作用^[24]。另一项关于服用抗血小板聚集药物颅脑创伤患者的临床试验显示，去氨加压素的使用显著地减少了此类病人颅内血肿增大的发生^[25]。对于服用抗血小板聚集药物的患者推荐给予0.3 μg/kg的去氨加压素改善凝血功能^[16]。

3.4 服用抗凝或抗血小板聚集药物患者的治疗

在临床诊治过程中，许多TBI患者因为既往的基础疾病需要使用抗凝、抗血小板聚集等药物，这都会导致患者凝血功能异常，增加了术中、术后再出血的风险，严重影响患者预后。因此，对于TBI患者需要详细询问病史，了解具体服用的药物及其剂量，从而采取相应的处理措施。

长期使用华法林抗凝治疗的TBI患者，建议早期使用PCC 25~50 U/Kg或静脉注射维生素K 15 mg来逆转华法林的抗凝效果^[16]，并通过INR或TEG来监测患者的凝血功能。若患者使用达比加群等直接凝血酶抑制剂抗凝，建议静脉注射依达赛珠单抗(Idarucizumab)5 g或TXA 15 mg/Kg来拮抗其作用^[16]。若患者使用利伐沙班、阿哌沙班等直接Xa抑制剂抗凝，由于缺乏特异性逆转剂，建议静脉注射TXA 15 mg/Kg或PCC 25~50 U/Kg来拮抗其作用^[16]。

对于使用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集药物的患者，若患者有手术指征，建议使用浓缩血小板、去氨加压素来改善患者凝血功能；若患者暂无手术指征，则不建议常规使用浓缩血小板治疗^[16]。

4 TBI后凝血功能障碍与PHI

TBI后出现凝血功能障碍的患者发生PHI的概率约为38%~51%，是患者预后不良和死亡率增加的主要原因^[26]。PHI定义为首次头颅CT扫描未见颅内出血而复查发现颅内出血，或原有部位的出血量较前一次头颅CT扫描增多25%^[27]。Folkerson等^[28]的一项研究中将TEG异常、INR≥1.3、PLT≤150×10⁹/L作为凝血功能障碍的诊断标准，发现TBI患者出现凝血功能障碍是PHI的危险因素。Wan等^[29]则发现载脂蛋白E、INR＞1.2、血糖≥10 mmol/L是TBI后PHI发生的独立危险因素。Tian等^[30]的研究中，纤维蛋白原含量＜2.0 g/L、血小板计数＜100×10⁹/L被认为是造成PHI的重要危险因素。但也有研究认为TBI后凝血功能障碍和PHI之间并无明显相关性。因此，为了防止PHI的发生，需要关注并监测TBI患者的凝血功能。

5 结论与展望

综上所述，TBI后发生凝血功能障碍的机制复杂，并且没有统一的诊断标准，但其出现往往导致进展性颅内出血的发生，由此导致不可逆的继发性脑损伤，严重影响患者的预后。目前的治疗手段主要包括成分输血以及相关血液制品和止血药物的应用。在未来的工作中，我们应该更进一步研究其病理生理学机制，建立明确的诊断标准，重视TBI患者的凝血功能监测，以全面了解患者的凝血状态，合理地成分输血和应用止血药物，积极地控制出血，改善TBI患者的预后。