帕金森病(Parkinson's disease, PD)患者的血压异常是PD自主神经功能障碍中常见表现，主要包括神经源性直立性低血压(neurogenic orthostatic hypotension, nOH)及神经源性仰卧位高血压(neurogenic supine hypertension, nSH)。大约40%的PD患者在病程中会出现nOH，严重时患者出现头晕、乏力甚至晕厥，是PD患者跌倒的原因之一，进而增加骨折发生风险，甚至危及生命。而长期的nSH可能造成心、脑等靶器官的损害^{[1, 2]}。

1 nOH 1.1 流行病学

在一项横断面研究中发现，大约30%~50%的PD患者存在nOH^[3]，大部分研究报道认为其发生率约30%~40%^{[2, 4, 5]}，但是其中只有约1/3的患者存在临床症状，nOH的发生率随着患者年龄增长和病程的延长而增加^{[3, 6]}。胡晓等^[7]在一项小样本研究中发现，55例PD患者中有19例患者存在直立性低血压，发病率约34.55%。

1.2 发病机制

有研究发现，在PD患者的周围神经系统、小肠神经系统、交感神经节前、节后神经元以及副交感神经均有α突触核蛋白异常沉积，推测可能是PD患者出现自主神经功能的障碍包括心脏内外去交感神经支配、动脉压力反射器功能障碍的原因^[8-10]。

由于心脏-交感神经功能及动脉压力感受器功能发生障碍，当患者从仰卧位转为直立位时，血管压力感受器无法迅速感知压力的变化，加上心脏的代偿功能不足，心脏输出量不能相应增加，无法拮抗血压的下降，从而导致直立位低血压的发生^{[2, 11]}。此外，有研究发现，正常人从仰卧位变成直立位时血液中去甲肾上腺素浓度在5 min内会快速增加，大约是平卧位时的两倍^[12]，而PD合并nOH的患者血液中去甲肾上腺素含量减低^{[2, 12]}，进一步提示交感神经功能障碍是直立性低血压发生的重要因素。还有一些研究发现，多巴胺虽然与nOH的发生并无直接的关系，但是大剂量地使用时也会加重nOH^{[12, 13]}。

1.3 临床表现

由于脑血流灌注不足，轻症nOH常表现为乏力、头晕目眩、视力减退，部分患者出现“晾衣架疼痛”，严重的nOH则可能使患者出现晕厥并导致跌倒^{[2, 4]}。此外，有研究发现，PD-nOH患者认知障碍发生率增高，推测可能与患者体位变化时脑血流灌注下降有关^{[14, 15]}。

1.4 诊断

对于PD患者nOH的诊断，过去一直沿用直立性低血压的诊断标准，即患者的血压在3 min内由仰卧位变为直立位或倾斜实验至少60°时，收缩压下降≥20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；如果合并有神经源性仰卧位高血压，收缩压下降应≥30 mmHg或舒张压下降≥10 mmHg作为诊断标准^[16]。2011年，美国自主神经科学学会和美国神经病学学会的一份共识中提出：nOH除了满足以上血压变化的标准之外，患者还应该具有自主神经功能受损的表现，即在体位改变时，由于交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少，血管的收缩及心脏的代偿功能障碍故无法维持相应的血压值^[17]。

1.5 治疗

当患者直立位血压并未明显低于正常，且未出现临床症状时，可密切观察，暂不予治疗。有明确临床症状的nOH治疗的主要目的是防止患者发生晕厥、跌倒及降低其他与nOH有关的并发症发生的风险^[6]。治疗方法包括纠正危险因素、患者教育、非药物治疗以及药物治疗。

1.5.1 纠正危险因素

对于具有潜在降压作用的药物包括抗抑郁药物、改善睡眠药物应尽量小剂量使用；大剂量的左旋多巴也可能会导致直立性低血压的发生，在病情允许的条件下应适当调整其剂量；患者如果存在贫血，应密切监测并给予治疗^{[3, 6]}。

1.5.2 患者教育和非药物治疗

应该提高患者对nOH的认识，以及出现症状时能够采取哪些措施避免发生危险事件。建议患者夜间睡眠时床头抬高30°，白天避免一次性摄入过多的碳水化合物以减少餐后低血压的发生。每天摄入足量的水和盐以保证循环血容量，建议每天水的摄入量为2 L/d。有研究发现，紧急情况下摄入0.5 L水能在5 min内使收缩压提高约30 mmHg^[17]；推荐摄入食盐量5~10 g/d。一些外用装置如弹力袜及腹带加压能够通过增加静脉回流从而升高血压。此外，应教育患者避免快速的体位转换，体温升高时血管扩张会引起相应的血压下降^{[3, 17]}，所以应该尽量避免热水淋浴及剧烈的运动。有研究提示脑深部电刺激术(deep brain stimulation, DBS)能改善外周血管的收缩，增加动脉压力感受器的敏感性，稳定血压^{[8, 18]}。

1.5.3 药物治疗 1.5.3.1 屈西多巴

是一种人工合成的氨基酸类似物，在体内通过多巴胺脱羧酶代谢转换为去甲肾上腺素，作用于周围动脉及静脉血管而升高血压，能有效地改善头晕目眩等症状。1989年屈西多巴在日本获批用于PD等患者的nOH治疗，2014年美国FDA批准它用于治疗PD患者的有症状的nOH。FDA推荐初始治疗剂量为每次100 mg，每天3次口服，分别于晨起、中午、下午服用(距睡前至少5 h，以降低睡觉期间卧位发生高血压的可能性)，它起效迅速，口服后通常在3 h达到血药浓度高峰。虽然该药具有良好的耐受性，引起夜间仰卧位高血压的风险较低，但治疗过程中仍须密切监测血压^{[6, 19, 20]}。

1.5.3.2 醋酸氟氢可的松

是一种人工合成的盐皮质类固醇类药物，具有钠水潴留的作用，可通过增加血容量和α-肾上腺素受体的敏感性来提高站位的收缩压和舒张压。有效剂量0.1~0.4 mg，每日1次或2次口服，口服后大约一周起效，常见的不良反应包括仰卧位高血压、低钾血症、水肿等，在使用时需要同时补充含钾丰富的食物或者钾制剂^{[6, 17]}。

1.5.3.3 米多君

是一种前体药，进入体内后通过代谢转换为脱甘氨酸米多君发挥作用，它能作用于动脉和静脉上的α-肾上腺素受体而增加血管阻力和血压。推荐起始剂量2.5 mg，每日2~3次，逐渐可增加到10 mg，每日3次口服。临床研究表明，米多君能有效改善nOH患者的症状。但是米多君可能增加仰卧位高血压的风险，可能引起尿潴留、头皮瘙痒等^{[6, 21]}。

1.5.3.4 吡啶斯的明

一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，一项双盲研究发现，它能提高站立位收缩期血压值，平均提高4 mmHg，可能机制为通过增加外周交感神经和副交感神经的自主神经的神经传导活动来增加站立位收缩压。还有研究发现，5 mg的米多君与60 mg的吡啶斯的明合用效果优于吡啶斯地明单独口服，但是对于临床症状的改善，吡啶斯地明弱于米多君。该药的常见不良反应包括流涎、出汗过多、尿失禁、腹痛等^{[3, 17, 22]}。

1.5.3.5 阿托莫西汀

是一种选择性去甲肾上腺素转运体阻断剂，能增加神经血管连接处的去甲肾上腺素浓度，最先被应用于儿童和青少年以及成人的注意缺陷障碍治疗，虽然到目前为止阿托莫西汀没有被批准用于治疗nOH，但近年来多项研究提示阿托莫西汀能显著增加直立位血压，是一种潜力巨大的可用于治疗自主神经衰竭的药物，但关于其远期疗效仍需进行更多的研究评估。常见的不良反应包括食欲减低、口干、失眠、肝毒性等^[23-25]。

2 nSH 2.1 概述

2018年，美国自主神经科学学会和欧洲自主神经科学联合学会共识中提出nSH的定义为：在患者已经被确诊nOH的前提下，安静平躺休息至少5 min后测量血压，符合卧位收缩压≥140 mmHg和(或)卧位舒张压≥90 mmHg^[16]。与原发性高血压分级一样，nSH可分为：轻度：为收缩压140~159 mmHg或舒张压为90~99 mmHg；中度：收缩压160~179 mmHg或舒张压100~109 mmHg；重度：收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg^[26]。nSH在PD患者中并不少见。有研究结果显示在PD病伴有自主神经功能障碍的患者中，34%~46%的患者存在nSH^{[16, 21, 27]}。

2.2 发病机制

对于nSH的发病机制，目前尚不清楚。与原发性高血压不同，患者虽然在仰卧位时血压高于正常，但是在坐位时血压很可能正常。应用治疗nOH的药物如屈昔多巴，米多君等可能会加剧仰卧位高血压，但nSH并非是治疗nOH的并发症，未经治疗的患者也存在nSH^{[16, 26, 28]}。

2.3 临床表现

大多数PD伴有nSH的患者没有明显症状，或是仅有一些非特异性症状如头痛等，加上nSH一般出现在夜间，所以症状更不易被察觉^[16]。有研究通过对PD患者行24小时动态血压监测发现，48%的PD患者存在夜间高血压，尤其是合并有nOH的患者。长期的夜间高血压增加靶器官损害的风险，例如左心室肥大、充血性心力衰竭、脑白质病变及认知功能障碍等^{[2, 27, 29]}。

2.4 治疗

nSH的治疗目标是在未加重nOH的前提下降低损害终末靶器官的风险，从而降低发病率和死亡率。治疗方式包括非药物治疗及药物治疗。

2.4.1 非药物治疗

包括白天应尽量避免仰卧位，夜间睡眠时可适当抬高头部从而避免血压升高。睡前吃一些含碳水化合物零食或喝点酒精性饮料也能降低夜间仰卧位血压，但睡前应避免服用抗nOH的药物包括米多君、屈昔多巴等^{[3, 28]}。

2.4.2 药物治疗

当患者经过非药物治疗而仰卧位血压还持续高于150/90 mmHg或已经出现终末靶器官的损害则需行药物治疗^{[2, 3]}。短效血管紧张素转换酶抑制剂(如依那普利、卡托普利)或短效血管紧张素受体阻滞剂(如氯沙坦)是比较合理的选择^[2]。可乐定能降低夜间高血压及减少利尿钠作用^[28]，但是能否带来远期收益还有待进一步研究。

2.4.3 nOH合并nSH的治疗问题

PD患者的nOH常常合并有nSH，在治疗上具有一定的挑战性：仰卧位高血压由于在夜间的利尿钠作用，增加了尿液的排出，使液体大量地丢失，减少了血容量，加上降压药物的使用常常会加重早晨的直立性低血压，容易发生晕厥、跌倒等不良事件；直立性低血压由于升压药物的使用及补液量的增加可能会加重仰卧位高血压^{[15, 28, 30]}。

3 血压的波动

Tsukamoto等^[1]在研究中发现，PD患者一天之中经历很大的血压波，收缩压的波动平均在100 mmHg左右，有时甚至超过200 mmHg。造成血压波动的机制并不十分清楚，可能的原因包括长期较大剂量的左旋多巴的使用；自主神经功能障碍造成血压调控功能障碍；患者的焦虑及睡眠障碍等^{[9, 31]}。合并高血压的PD患者如果出现较大的血压波动会增加发生脑卒中、心血管事件以及其它靶器官病变的风险^[8]。对于PD患者血压波动发生的机制以及如何控制还有待于进一步研究^[31]。

4 总结

血压异常早期因为症状不典型常常被忽视，严重的直立性低血压可能导致患者出现头晕、短暂的意识丧失、跌倒造成头部损伤、骨折甚至危及生命。此外，nOH、nSH也是心脑血管事件发生的危险因素。临床医师应当早期识别患者的血压异常，完成24小时动态血压监测，加强对患者的教育，使其对PD及其所伴发的血压异常有更加详细的了解，调整生活方式，当需要药物的干预时，应该特别注意兼顾nOH和nSH。