迟发性脑白质营养不良(late-onset leukoencephalopathy)是一组常染色体隐性遗传的神经退行性疾病^[1]，目前确认的相关异常基因数目在不断增加^[2-4]。大多数患者具有不同表型的认知功能下降、神经及精神障碍、锥体束征等^[1]。该组疾病的临床症状及头颅磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)表现非常相似，且有三分之一的患者得不到精准的遗传学诊断^[5]。线粒体丙氨酰t-RNA合成酶(alanyl-transfer t-RNA synthetase 2, AARS2)基因突变相关的脑白质营养不良(AARS2 leukoencephalopathy, AARS2-L)非常罕见，截至目前国内外文献报道的AARS2-L不足20例，其主要临床症状包括：进行性共济失调、痉挛性步态、认知功能下降伴额叶功能障碍^[6]。头颅MRI可见显著脑深部白质脱髓鞘及小脑萎缩，女性患者常伴有卵巢功能衰竭^[7]。

1 概述

AARS2基因突变可导致不同的临床表型:婴儿线粒体心肌病和迟发性白质脑病^[6]。2011年Gotz等^[8]通过外显子测序发现了3例由AARS2基因突变导致的致死性婴儿线粒体心肌病，首次揭示了AARS2基因突变与人类疾病相关。此后，2014年Dallabona等^[6]报道了6例由AARS2基因突变引起的伴有卵巢功能衰竭的白质脑病，但这些患者无心肌受累。2016年Lynch等^[9]和Hamatani等^[10]证实成年发病的白质脑病合并轴索球样变和颗粒样胶质细胞(adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroidsand pigmented glia, ALSP)患者AARS2基因存在复合杂合或纯合突变。Hamatani等^[10]于2016年报道了第一例亚洲AARS2-L患者，随后相继有个案报道^{[7, 11-14]}。

2 病因和发病机制

线粒体DNA(mtDNA)翻译过程中所需要的核糖体蛋白、氨基酰-tRNA合成酶(ARS)、翻译因子等蛋白均由核基因编码^[15]。ARS负责将tRNA与特定的氨基酸结合，形成氨基酰-tRNA，再与信使RNA(mRNA)配对结合，以完成氨基酸的正常连接，最终参与线粒体氧化磷酸化过程^{[16, 17]}。人类细胞一共有17种胞质ARS，18种线粒体ARS，且有2种ARS既存在于胞质又存在于线粒体内。胞质ARS命名由氨基酸首字母+ARS构成，线粒体ARS则为氨基酸首字母+ARS+2构成^[18]。

AARS2基因由22个外显子组成，编码含有985个氨基酸的线粒体丙氨酰t-RNA合成酶，定位于6号染色体，在线粒体翻译过程中负责将丙氨酸加载到丙氨酸转移RNA酶(tRNA-ala)上^{[19, 20]}。AARS2基因突变会引起线粒体蛋白质合成障碍并导致氧化磷酸化系统缺陷^[21]。

为什么AARS2突变会导致不同的临床亚型? 2015年，Euro等^[22]对这一现象做出解释，他们认为所有的AARS2突变都可能降低合成酶的氨基酰化活性，之所以会有不同的表型，是与氨酰化活性的损害程度有关。AARS2除了氨酰基化区域外，还包含一个编辑区域用于去除错误的t-RNA。婴儿线粒体心肌病患者均为c.1774C>T(p.R592W)突变，且位于至少一个等位基因的编辑域中，严重影响氨基酰化活性^[22-24]。AARS2-L患者至少有一个错义突变位于氨基酰化域，但均不位于编辑域，而导致氨基酰化活性仅相对部分降低。

3 临床特点

AARS2-L出现迟发性神经功能障碍，但并无心肌病的迹象。有的患者虽然于儿童期发病，但最初病情十分稳定且进展非常缓慢。然而，于成年期一旦进展后，病情将加速恶化。主要的临床表现包括^[9]：小脑性共济失调、痉挛性步态、认知功能障碍的可变组合。患者临床症状、体征之间的差异取决于脑内受累部位。锥体束受累则表现为显著的运动功能障碍；额叶受累时会导致行为和认知功能障碍(以额叶功能障碍为特征，如记忆力差、易激惹、淡漠、活动减少等行为、精神病改变)。AARS2-L的另一个临床特点是所有女性患者均存在卵巢功能衰竭，表现为原发性或继发性闭经；但男性患者无内分泌疾病或性腺功能减退。部分患者从小就有先天性的眼部疾患和轻微的肢体活动笨拙。

4 影像学表现

AARS2-L常见的头颅MRI表现为广泛的白质异常：额顶叶白质、脑室周胼胝体弥漫性T2加权高信号，且不对称，同时可累及锥体束(内囊水平)^[14]。此外，胼胝体也会受到影响，表现为胼胝体变薄，尤其是额叶部分。弥漫性的受累区域与细胞毒性水肿和兴奋性毒性相关。个别患者出现U型纤维，一般皮质下U型纤维只在信号异常最严重的区域受到影响^[14]。也有部分患者的头颅MRI表现不典型，比如半卵圆中心及与胼胝体相连的脑白质区局灶性对称受累，未见脑白质的广泛病变。值得注意的是，个别患者在放射冠和半卵圆中心的DWI呈斑点样的高信号并对应着ADC低信号，提示说明脱髓鞘的病理过程活跃且进展迅速，研究证实这些位点存在乳酸堆积且Cho/Cr比值较高，提示该部位与氧化应激和线粒体功能障碍相关；而这种异常表现只存在于正常的脑白质周围，其他位点并没有^[14]。此外，部分患者可出现显著的小脑萎缩^[25]。

5 病理学特征

AARS2-L的病理表现包括髓磷脂丢失、白质稀疏、胶质细胞增多、轴突球体增多。但也有研究对患者额叶的皮质和白质进行了活检，发现^[7]：苏木精﹣伊红染色未见坏死损伤、炎性浸润、神经元改变或血管病变。通过Klüver-Barrera髓鞘染色和免疫染色方法对髓磷脂碱性蛋白和神经丝进行染色，没有观察到选择性脱髓鞘和轴突变化。CD3(T细胞)、CD8(细胞毒性T细胞)、CD20(B细胞)免疫染色完全阴性。缺乏巨噬细胞活性(CD68)，只有非常微弱的胶质细胞反应(HLA-DR)。使用泛素和P62免疫染色筛选病理蛋白包涵体并没有发现明确的病理沉积。所有AARS2-L病例病理检查均未发现脑炎的表现。

6 诊断与鉴别诊断

AARS2-L的诊断依据包括：①女性患者常伴有卵巢功能衰竭。②神经系统症状包括：上运动神经元体征、共济失调和痴呆的可变组合。③病理表现包括髓磷脂丢失，白质稀疏，胶质细胞增多，轴突球体增多。④MRI表现为顶叶及室周白质弥漫不对称高强度T2信号，累及锥体束；可有小脑萎缩。⑤大多数病例携带AARS2的复合杂合突变。

目前遗传性脑白质病的诊断有赖于基因学的检测方法。需要与以下遗传性脑白质病相鉴别：①脑白质形成不良：低髓鞘化脑白质营养不良比较常见，其特点是髓磷脂的显著和永久性缺失。②脑白质脱髓鞘：如亚历山大病^{[25, 26]}、X-连锁肾上腺脑白质营养不良、白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanishing, VWM)和儿童共济失调伴中枢神经系统脱髓鞘(childhood ataxia with central nervous system hypomyeliantion, CACH)^[27]。此外，ALSP是最常见的成人脑白质营养不良疾病^{[28, 29]}，由集落刺激因子1受体基因(CSF1R)常染色体显性突变引起^[30]。ALSP可见明显脑部中央萎缩和胼胝体变薄，而AARS2相关性白质脑病的表现则相对轻微且不成比例；ALSP偶尔也会在额叶表现出脑室周围脑白质异常和钙化^[31]。且AARS2-L的女性病例常见卵巢萎缩^[11]。线粒体白质脑病(mitochondrial leukoencephalopathy)^[32]头颅MRI可见异常的白质囊性病变，也可以有灰质病变、弥散受限、对比度增强、乳酸升高等。临床最常见表现为单相或反复发作的神经退行性症状，如肌张力低、运动障碍、共济失调等，也可出现视力下降、眼肌麻痹，全身多系统均可受累^[33]。

但将遗传性脑白质病与后天性脑白质病变(如脑室周白质软化症、免疫性疾病、毒性或感染性所致)区分开来仍然具有挑战性^[34]。在进行遗传性脑白质病的鉴别诊断之前，获得性病因应通过病史的询问、常规检查和实验室检测被排除。需要注意的是在内分泌功能障碍方面，先天和后天的甲状腺、肾上腺功能障碍都与白质异常有关，维生素B12缺乏等营养因素也与白质异常有关^[34]。虽然病史和临床检查对于排除获得性脑白质病或继发性脑白质异常的疾病至关重要，但许多典型的脑白质营养不良与这些疾病有共同的临床表现。鉴于临床资料的异质性和局限性，MRI模式识别是评估疑似脑白质营养不良患者非常有效的工具^[35]。

7 治疗与预后

目前尚无特异性治疗, 主要治疗手段包括激素替代治疗、饮食治疗、药物诱导基因等治疗。虽然有报道激素治疗可轻微缓解患者症状^[36]，但停止激素治疗后症状迅速恶化，提示激素治疗可能不是AARS2-L的有效治疗方法。

综上所述，AARS2-L为一种罕见、特殊类型的白质消融性脑病，当注意到MRI的特征性表现，尤其是成年女性且存在卵巢衰竭的表现，应该进行AARS2基因的鉴定。通过早期干预、照料，减缓疾病进展从而改善患者预后。