脑内血管周围间隙(perivascular spaces, PVS)由德国病理学家Virchow和法国生物学家和组织学家Robin在1800年发现并描述，故也被称为Virchow-Robin间隙(Virchow-Robin space, VRS)^[1]，其与腔隙性梗死(lacunar infarction, LI)、脑白质高信号(white matter hyperintensities, WMH)、脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)同属脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)。既往认为PVS是一种正常的解剖结构，只有当其扩大超过一定限度时才会出现相关的临床症状^[2]，然而随着对PVS认识的加深，其在神经系统疾病中的作用逐渐成为研究热点^[3]。目前认为不同的病理基础导致的扩大的血管周围间隙(enlarged PVS, EPVS)在脑内的分布特点不同，分布以半卵圆中心为主的EPVS提示与脑淀粉样血管病变(cerebral amyloid angiopathy, CAA)有关^[4]，而高血压小动脉病变所致的EPVS常见于基底节区^[5]，这对于疾病性质判定有一定的提示意义。本文将对EPVS的影像学特征、诊断与发生机制，及其与相关疾病的研究现状进行综述，以加深对这种临床常见的脑影像学改变的认识，为临床早期诊治提供帮助。

1 PVS的解剖学基础及生理功能

PVS是颅内一种正常的生理解剖结构，是软脑膜伴随穿支小动脉和流出静脉进出脑实质时延续形成的围绕在微小血管周围的间隙^[6]，分隔血管和周围脑组织，其内界是血管外层，外界是神经胶质界膜，是蛛网膜下腔的功能性延伸^[7]。

有研究认为PVS属于类淋巴样系统^[8]，其中充满组织间液(interstitial fluid, ISF)，它是ISF和脑脊液之间进行液体交换、淋巴引流以及脑内物质清除的主要通道，同时可以传递脑功能所需的各种信号分子和代谢因子^{[7, 9]}，同时也参与免疫调节，PVS还与多发性硬化患者中血管周围发生的炎症加重有关^[8]，可作为判断疾病预后的标志。

2 EPVS的影像学特征和分布特点

正常PVS为镜下结构，一般当其直径大于0.66 mm时才可在MRI中显像^[10]。EPVS通常指PVS直径>2 mm，可见于各个年龄组健康人群^[11]。随着年龄的增长，脑内PVS的发生率明显增加，在数目增多的基础上可同时伴有直径的扩大，提示EPVS可能是脑老化的表现^[12]。目前对EPVS直径的标准仍存在争议，普遍认可的是<3 mm^[13]。PVS的典型形态为界限分明、边缘光滑的圆形、卵圆形或线样病灶，通常双侧对称，与穿通动脉走行一致^[14]，当成像平面与血管平行时PVS呈线样，与血管走行垂直时呈圆形或卵圆形。在MRI上为类脑脊液样信号，即T2WI呈高信号，T1WI/FLAIR/DWI呈低信号，无对比剂增强及占位效应^[15]。T2WI结合FLAIR序列是目前辨认PVS最有效的序列组合。通常按照病变部位将EPVS分为3型^[16]：Ⅰ型为基底节区型、Ⅱ型为大脑白质型、Ⅲ型为中脑型，不同部位EPVS与疾病的关系可能不同。PVS在影像学上常与LI鉴别。LI多表现为边缘模糊的楔形病灶，直径大多在3~20 mm之间，两侧不对称，在慢性期LI以其MRI-FLAIR上锋利的边缘及梗死灶周围稍高环形信号影与EPVS相区别^[17]。除LI外，EPVS有时还需要与脱髓鞘疾病、囊性脑肿瘤等情况鉴别，结合各序列及增强扫描综合判断。

3 EPVS的机制、评价标准及相关临床表现 3.1 EPVS的病理生理学机制

PVS的扩大是多种因素共同作用的结果，其机制尚未阐明，目前主要观点归纳如下：①沿血管走行分布的PVS纤维化和闭塞，使ISF引流障碍而积聚于PVS内使其扩大^[18]；②炎症细胞积聚使PVS闭塞，从而导致EPVS；③脑内血管炎等导致血管壁通透性的增高造成EPVS；④EPVS与高血压相关，当血压升高超出脑血管自动调节限度时，脑血管内液体可漏出到PVS引起扩大^[19]，基底节区的血管受累更加明显；⑤PVS还与年龄明显相关，脑组织萎缩导致的“拉空现象”、老化的动脉卷曲可引起EPVS，同时老年人可因动脉壁硬化、血管腔变细、慢性脑缺血促进PVS的扩大^[20]；⑥研究发现^[21]，EPVS的数量与CAA的严重程度呈正相关，可能是由于皮质下或软脑膜血管内β淀粉样蛋白(amyloid β protein, Aβ)进行性沉积导致的ISF引流受损使PVS逆行扩大。此外，一些其他因素也可能引起PVS扩大，其机制仍需要进一步深入研究。

3.2 EPVS的评价标准

既往研究通常采用计数MRI上一些关键层面的EPVS数量之后进行分级的方法。不同研究采用的关键层面也不尽相同，但大多会包含半卵圆中心和基底节区层面。分级方法中以4分制法比较常见：0分=无EPVS；1分≤10个；2分为11~20个；3分为21~40个；4分>40个^{[22, 23]}。利用计算机自动和(或)半自动计算分割算法量化EPVS是目前较为先进的定量研究手段，可以在有条件的研究单位中进行^[24]。

3.3 与EPVS相关的临床表现

大多数EPVS无临床症状，少数可有非特异性临床表现，例如头痛、眩晕、痴呆、视觉异常、癫痫、晕厥、注意力和记忆力减退以及平衡障碍，但是这些症状与EPVS位置无关，而且不跟随患者的临床症状而发展^[25]。

4 EPVS与神经系统疾病的相关性研究

由于EPVS伴随穿通动脉走行，已有许多基础和临床研究显示EPVS与LI、WMH、CMBs一样，属于CSVD的特征性影像学表现^{[3, 11]}，易见于多种神经系统疾病尤其是脑血管病和神经退行性疾病中，且认为较多的EPVS与认知功能下降有关^[22]。近年研究表明，不同的病理基础导致的EPVS在脑内的分布特点不同，这对于疾病性质判定有一定的提示意义^[26]。基底节区PVS(BG-PVS)与小动脉硬化关系紧密，而半卵圆中心区PVS(CSO-PVS)与脑淀粉样血管变性更为相关^[27]。

4.1 动脉硬化性脑血管病

高血压是CSVD重要的危险因素之一，长期高血压损害血管壁弹性，通过激活低氧诱导因子-1α，产生级联炎症反应，使细胞因子、炎症性基质金属蛋白酶等活化，血脑屏障开放，诱导内皮细胞黏附因子的表达，导致白细胞、血小板黏附及微血管闭塞，血浆成分外漏到PVS导致其扩大^[28]。目前，高血压与EPVS分布的关系尚不明确。普遍认为，BG-EPVS与动脉硬化性脑血管病的关系更为密切。Klarenbeek等^[29]研究发现，平静状态下及24 h动态血压与基底节区的EPVS严重程度有关，而与CSO-EPVS严重程度无明显相关，提示基底节区更易受高血压的影响，这可能是由于基底节区多由呈直角发出的穿支动脉供血，而皮质及皮质下白质由软脑膜动脉供血，故前者更易受到高血压的影响。类似的，Zhang等^[30]的研究指出，在脑梗死患者中脑白质病变、腔隙状态与基底节区分布的EPVS有关，而与半卵圆中心分布的EPVS无关。而另有研究^[31]指出，高血压是白质区EPVS的独立危险因素。因此，血管硬化与不同解剖部位EPVS的发生发展关系需进一步探索。

4.2 淀粉样脑血管病

CAA是一种常见的与年龄相关的神经病理过程，其特征是Aβ(主要是相对较短的Aβ40氨基酸片段)在软脑膜和皮质小到中动脉沉积，具体机制仍不清楚，可能与淀粉样蛋白生成与清除失衡有关^[32]。Charidimou等^[33]的研究表明，EPVS的分布位置可能提示不同的脑血管疾病：CSO-EPVS主要由于脑淀粉样动脉疾病导致，而伴高血压的BG-EPVS多与高血压性小血管疾病相关。其可能的病理机制：PVS是流体及溶质排出的关键部位，Aβ沉积会影响此生理进程，而Aβ多沉积在皮质及软脑膜动脉，深部的穿通动脉不易受影响^[34]，故导致白质或脑叶的PVS扩大明显。由此推测，严重的CSO-EPVS可能是诊断CAA新的影像学标记。

4.3 阿尔兹海默病

研究提示，在AD患者中更易发现EPVS，相比健康老年人更易在认知功能较差的个体中发现EPVS^[3]。Charidimou等^[35]通过对31例非痴呆患者进行了MRI和匹兹堡复合物B-正电子发射断层扫描，使用4分制在T2序列上对半卵圆中心区PVS进行评估，再对PiB与CSO-PVS的相关性进行线性回归分析，结果提示白质PVS扩大的程度与Aβ负荷具有相关性，可能是由于进行性Aβ沉积导致的ISF引流障碍使PVS逆行扩大。EPVS所致认知损害的过程一般比较缓慢和隐匿，其机制基本同前不再赘述，但仍有待进一步研究。尚劲等^[4]计数AD、轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)患者及正常对照组不同脑区的EPVS，发现3组人群脑内都存在EPVS，且AD组的EPVS评分均高于MCI组和正常对照组，提示EPVS评分随着认知障碍严重程度增高。

同时，也有研究发现，不同区域的EPVS评分存在差异性，AD组的EPVS评分高于MCI组，这种差异性在双侧半卵圆中心区更显著，而AD主要的发病机制之一是由于Aβ的形成及过度积聚，它易沉积在半卵圆中心区，可能会更好的解释不同脑区EPVS的这种差异性。Banerjee等^[27]对116例皮质下血管性认知障碍(subcortical vascular cognitive impairment, SVCI)患者和110例AD患者进行的研究显示，BG-EPVS与SVCI密切相关，而CSO-EPVS则可作为AD的阳性预测指标。综上可得，EPVS的分布可提高其在鉴别AD与SVCI的神经影像学诊断价值，但另有研究^[36]发现BG-EPVS评分与简易精神状态量表(minimum mental state examination, MMSE)相关性更高。因此，EPVS分布差异与不同类型认知损害之间的关联仍然有待进一步研究。

4.4 帕金森病

帕金森病(Parkinson disease, PD)主要的病理改变包括中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡及路易体丢失，引起纹状体多巴胺含量显著减少而致病^[37]。病灶主要位于基底节豆纹动脉和皮质下髓质动脉以及黑质区域。Shyamal等^[38]报道指出，EPVS与PD患者的预后可能具有相关性。但Omidi等^[39]的研究表明，EPVS的发现是偶然的，且与帕金森症状无明显关系。因此，二者间相关性尚需大样本的临床观察及随访进行深入的研究。

4.5 伴皮质下梗死和白质脑病的大脑常染色体显性遗传性脑动脉病

伴皮质下梗死和白质脑病的大脑常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomaldominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)是位于19号染色体上的Notch3基因突变所致的遗传性脑小血管疾病，亦可见EPVS。Yao等^[40]指出位于颞叶及岛叶区域的EPVS是CADASIL常见的MRI表现。Zhu等^[31]的研究发现在基底节区，CADASIL患者出现EPVS的可能性较健康老年患者高2.4倍。尽管已有研究提示，CADASIL中大量的白质EPVS提醒临床医师认知下降的风险更高，不过到目前为止，EPVS与CADASIL的关系仍需要进一步探讨。

5 展望

综上所述，PVS是脑内的一种正常的生理结构，但其生理功能尚无定论。其扩大后形成的EPVS与许多神经系统疾病关系密切，其严重程度和分布特点对于脑部疾病的性质判定和功能评估有一定的参考意义，但其在疾病病理进程中发挥的作用还不十分清楚，亟待进一步深入研究。