肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是成人发病的致死性神经退行性疾病，主要影响脑和脊髓的运动神经元，导致随意肌的萎缩、无力，肌肉无力从发病部位逐渐扩展，导致患者瘫痪，最终因呼吸衰竭而死亡^{[1, 2]}；患者的生存差异很大，从数月到十余年不等^[2]。目前被美国FDA批准用于ALS治疗的药物仅有利鲁唑和依达拉奉^{[3, 4]}。近年来，越来越多的证据表明，ALS与额颞痴呆(frontotemporal dementia, FTD)具有重叠的临床及病理特征，表明两者属于同一谱系疾病^[5]。ALS患者中，高达50%出现认知和行为障碍，15%可能满足FTD诊断标准^[6]，约13%伴有行为变异型额颞痴呆(behavioral variant of frontotemporal dementia, bvFTD)^[1]；而15%的FTD患者也会发展为ALS^[2]。我国仅5%散发性ALS患者合并FTD，16%的ALS患者伴有认知功能障碍，其中以执行功能障碍为主^[7]。以往研究表明，ALS出现认知障碍的原因，可能是其病理变化向相邻部位逐步扩散所致，包括4个阶段，即起始于运动新皮质，进展到脊髓和脑干，进而顶叶前区受累，最后累及颞叶^[6]，这意味着ALS是神经退行性疾病而非神经肌肉疾病^[1]。

1 临床特征

ALS-FTD的发病年龄在27~83岁，病程1~22年^[8]。ALS-FTD的临床特点主要表现为2个症候群：其一是ALS/动神经元病(motor neuron disease, MND)症候群，表现为中老年起病的进行性肌无力、萎缩，下运动神经元损害多较上运动神经元损害明显，这一症候群在以往文献中已有详尽阐述^{[9, 10]}；另一个是FTD症候群，表现为精神行为异常、性格改变、非流利性失语、记忆力障碍等^[10]。2个症候群可同时或先后出现^[10]。FTD包括3种临床综合征——bvFTD、进行性非流利性失语(progressive non-fluent aphasia)和语义痴呆(semantic dementia)^[11]。最常见的临床表型是bvFTD^[12]，典型特征包括情绪低落、丧失同理心、冷漠、自私和忽视个人卫生；此外，行为去抑制、强制或刻板行为、执行功能障碍及超重或饮食行为改变，也是常见症状^[11]。携带C9orf72致病突变的bvFTD患者，与非携带者及其他基因突变者相比，其精神症状(幻觉、妄想)更加突出^[12]。但大多数情况下，此症状较少见，其机制不清^[13]。过去认为bvFTD患者的记忆功能未受损害，现已成为标志性的神经心理缺陷^[14]。研究表明，bvFTD患者可能伴随严重的顺行性遗忘，在多达15%的、病理证实的bvFTD患者中，可观察到严重的遗忘症^{[15, 16]}；涉及丘脑的、广泛的记忆回路，与bvFTD患者的记忆缺陷有关^[17]。

年龄增加使得ALS患者认知功能障碍的风险增加^[18]。Chiò等^[18]研究发现，延髓起病不是ALS患者认知障碍的独立危险因素。然而，以延髓起病的ALS是否合并FTD，目前仍存争议^[19]。过去认为ALS-FTD患者发病时延髓症状较肢体症状常见，但在之后的队列研究中尚未得到证实^[12]。约15%~20%的FTD患者存在运动神经元病的临床证据，而高达60%的患者存在微妙的临床异常，这些发现是否预示了运动神经元病的发展尚不清楚^[20]。

2 常见致病基因

位于C9orf72 5'端调节区非编码六核苷酸(G4C2)的病理性重复扩增，是ALS-FTD最常见的遗传原因^{[8, 21]}，高达88%的家族性FTD或ALS患者伴有C9orf72的重复扩增^[22]。目前已知的、C9orf72基因突变的致病机制，包括C9orf72蛋白功能丧失、有义和反义C9orf72重复、RNA功能毒性增加及二肽重复蛋白(dipeptide repeat proteins, DPRs)功能毒性增加^[8]。正常人群中，G4C2的重复扩增数通常在小于30，而患者中该数目常达数百到数千^{[8, 23]}；但由于突变的体细胞的不稳定性，导致可检测出的重复长度有差异，加之在大脑不同区域重复长度的变异^[21]，使得确定致病性G4C2重复长度的最小值这一问题尚不清楚^[8]；表观遗传现象(例如DNA高甲基化)，被认为是C9orf72在不同组织中重复扩增长度差异的原因^[24]。携带C9orf72重复扩增的个体，其发病年龄差异很大。通过研究血液和脑组织来源的DNA，发现C9orf72中G4C2重复扩增的长度与发病年龄呈负相关；此外，C9orf72中G4C2重复扩增的长度，与其5'端CpG岛甲基化水平成正相关^[23]。但横断面研究发现，C9orf72中G4C2重复扩增的长度与发病年龄无相关性；在小脑，G4C2重复扩增的长度与发病后存活时间成负相关，故小脑中重复扩增的长度，可能成为疾病严重程度的预测因子^[21]。C9orf72中G4C2重复扩增的长度，与发病年龄及死亡年龄无相关性，但扩增长度与FTD患者疾病持续时间呈负相关，而与ALS患者疾病持续时间几乎无相关性^[25]。因此，C9orf72中G4C2重复扩增的长度与临床异质性之间的关系仍需进一步研究，以确定致病的最小重复扩增，这对于遗传咨询及指导疾病建模至关重要。

除C9orf72重复扩增外，VCP、SQSTM1、OPTN和UBQLN2基因突变，也是ALS-FTD的罕见遗传病因^[26]。其中，VCP基因突变与多系统蛋白病相关，除引起ALS-FTD外，还与FTD、包涵体肌病、Paget骨病的发病相关^[26]。40%的家族性ALS-FTD患者中暂未发现遗传原因，推测未知基因可能是其中的原因^[27]。单纯的FTD或ALS的遗传原因可能不会引起ALS-FTD，或者很少发生^[20]。例如微管相关蛋白tau(MAPT)基因突变是家族性FTD的重要原因，但不会引起ALS-FTD^[20]；TAR DNA结合蛋白43(TAR DNA-binding protein 43, TDP-43)的编码基因TARDBP突变，可引起散发性和家族性ALS，但很少发生ALS-FTD或单纯性FTD^[28]；同样，超氧化物歧化酶-1基因(SOD1)突变引起家族性ALS，但很少引起ALS-FTD^[28]；融合肉瘤(FUS)基因突变引起家族性ALS，但是在FTD中很少见^[26]。

3 分子标志物

探索与ALS-FTD相关的分子标志物，可能为疾病诊断及治疗提供新靶点，也可为监测疾病进展提供客观依据^{[5, 29-31]}。TDP-43是一种重要的核蛋白，在ALS-FTD的发病机制中起关键作用^{[32, 33]}；大部分ALS和FTD患者中，可见TDP-43移位、聚集于细胞质^[26]。TDP-43的异常聚集可引起广泛的神经毒性和细胞死亡，导致TDP-43释放；因此，脑脊液TDP-43可能增加^{[32, 33]}。ALS-FTD患者脑脊液TDP-43水平增高，但与ALS患者、FTD患者及对照组相比，这种差异无统计学意义^[34]；ALS和FTD患者脑脊液TDP-43水平均增加，但前者高于后者，这可能与ALS神经元变性及疾病进展速度更快相关^{[33, 34]}；一项Meta分析也显示，与对照组相比，ALS-FTD和ALS患者脑脊液TDP-43水平显著增加，但在FTD患者中未得出此结论^[32]。脑脊液TDP-43可能是ALS-FTD疾病谱潜在的生物标志物，但其诊断价值仍需进一步研究^[32]。

神经丝蛋白轻链(neurofilament light, NfL)是轴突细胞中最重要的细胞骨架蛋白，是轴突损伤和神经细胞变性的敏感标志物，并且与脑萎缩相关^[29]。已有研究证实NfL在ALS的诊断及预后方面的价值，表明NfL越高，疾病进展越快，生存期越短，且ALS患者脑脊液NfL浓度高于FTD患者^[5]。脑脊液淀粉样前体蛋白可溶性β片段(soluble β fragment of amyloid precursor protein, sAPPβ)、YKL-40和NfL对于FTD具有良好的诊断价值，可提高FTD临床综合征诊断的准确性^[30]。ALS-FTD疾病谱中，sAPPβ、YKL-40和NfL可作为疾病进展和预后评估的重要工具^[31]。ALS-FTD患者脑脊液NfL增加，在疾病初期，NfL浓度越高，预示着疾病进展越快及预后不良；sAPPβ水平降低，与疾病持续时间呈负相关^[31]。sAPPβ降低与额颞叶神经退行性病变有关^[30]，FTD患者脑脊液sAPPβ水平低于ALS患者，且与FTD患者疾病严重程度成正相关^[31]；YKL-40是星形胶质细胞活性的标志，在ALS和FTD患者脑脊液中均增加，与ALS疾病进展率呈正相关，但在ALS-FTD患者中却很少有报道^{[30, 31, 35]}。sAPPβ、YKL-40和NfL在疾病进展及预后评估方面的作用，需要进一步的队列研究来证实^[31]。

一项研究发现，脂联素(adiponectin, APN)在ALS和FTD患者血清中明显升高，后者高于前者；血清中APN水平增加，是否为ALS患者痴呆或认知障碍的“前驱因子”，目前尚不清楚^[36]。

4 饮食与代谢

越来越多的证据表明，ALS-FTD疾病谱患者存在明显的饮食与代谢变化，这可能与疾病进展及预后有关^[6]。ALS和FTD作为疾病谱的两个极端，前者可能出现体重减轻、代谢亢进、营养不良、高脂血症和胰岛素抵抗^[37]；后者可能会表现出胰岛素抵抗、热量摄入增加、体重增加等^[37]。FTD三种亚型均出现吞咽困难，这与脑干吞咽中枢相关的皮质及皮质下通路的破坏相关^[38]；可能是FTD并发ALS的早期征象，预示预后较差^[38]。饮食行为的变化是否影响患者的日常功能活动，目前尚未有研究证实^[6]。一项研究表明，ALS患者在症状显现前其每日总耗能高于健康对照组，极端情况下，一些患者可能出现重度营养不良并发症，其中包括Wernicke脑病^[6]；而几乎没有证据表明特定饮食可减缓疾病的进展^[6]。超过60%的bvFTD患者会出现超重及饮食行为的改变，如摄入碳水化合物增加、偏爱甜食，这将有助于该疾病的诊断，以及与阿尔茨海默病相鉴别^{[39, 40]}。就体重指数(body mass index, BMI)而言，FTD患者摄食增多，但由于代谢增强，使得FTD患者的BMI仅适度增加^[37]。ALS患者此指数正常或低于正常^[6]，但与没有认知缺陷的ALS患者相比，伴发认知缺陷的ALS患者的BMI增加，而已知FTD患者BMI增加，这也解释了ALS与FTD是同一谱系疾病^[6]。目前，代谢变化是ALS和FTD神经变性的结果，还是其导致了神经变性，这一问题尚不清楚；BMI、胰岛素浓度、脂质浓度及代谢率，对FTD和ALS患者的疾病进展和预后的影响，也有待进一步研究^[6]。

5 小结

尽管已经进行了大量的临床、遗传学、分子标志物及代谢方面的研究，但ALS-FTD中仍然存在着一些不确定因素。已证实C9orf72基因G4C2重复扩增是主要的致病基因，但其致病的最小重复扩增，以及与临床异质性之间的关系，仍需进一步研究；饮食与代谢行为的研究，有助于患者的早期饮食干预，以便延长患者生存期，但其与神经变性之间的关系及延缓疾病进展的饮食结构还有待探索；脑脊液分子标志物的未来进展，可能有助于疾病的早期诊断及预后评估。