脑出血(Intracerebral Hemorrhage, ICH)患者30 d死亡率为30%~55%，其中约40%的患者死于脑出血后再出血^[1]。脑出血后再出血，又称血肿扩大(Hematoma expansion, HE)，是指在脑实质上次出血完全结束后的再一次出血，具有间断性特征，HE的发生往往伴随着高死亡率^[2]。血肿扩大发生在ICH后的1~6 h内，最迟可发生在72 h内，被认为是影响临床结局的关键因素；而机体的免疫应答反应在ICH后6 h内最为活跃^[3]。目前认为，颅脑局部和全身炎症反应是HE发生的首要原因^[3]。白细胞介素(Interleukins，ILs)(如白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8, IL-8)和白细胞介素-10(interleukin-10, IL-10)等)通过介导炎症级联反应，产生神经毒性物质，改变血流动力学，破坏血管结构，诱发HE^[4]。病发后予以抗炎治疗，可以降低体液中ILs的浓度，减少HE的发生率，改善疾病预后，提高患者生活质量。故本综述在此探讨白细胞介素在脑出血后再出血过程中的病理生理机制，以期为进一步实验研究奠定基础，为临床治疗提供新思路。

1 ILs在HE中的病理生理过程 1.1 IL-1

IL-1由内皮细胞、单核细胞合成，包括IL-1α、IL-1β和白细胞受体-1拮抗剂^[14]等结构模型。ICH后12 h，IL-1α在小胶质/巨噬细胞中表达，富集于出血区域基底部，促使血管痉挛^[5]。胶原的减少增加了血管的脆性；神经毒性物质的攻击则直接损伤血管内皮细胞，破坏血管的完整性^[4]。血管完整性和血流稳定性遭到破坏时，极易诱发血管的痉挛，甚至使血管破裂^[6]。而IL-1通过下调平滑肌中赖氨酸氧化酶的表达，抑制胶原的合成，削减血管管壁厚度，诱导胶质介导的神经毒性和血管痉挛。IL-1β，是IL-1在脑组织内的主要活性形式，由星型胶质细胞和小胶质细胞分泌。IL-1β作为中性粒细胞趋化因子, 与G蛋白耦联，刺激B细胞的分化、CD4⁺T细胞的增殖^[7]；通过TLR4/NF-kB信号通路，激发“炎症瀑布效应”^[8]。炎症效应的持续，加重了对病灶周围血管的损害。IL-1β还促进了粘附因子的表达，增加白细胞与血管内皮细胞的粘附性，阻塞微血管，使得微血管末梢充血破裂^[9]。

1.2 IL-6

IL-6既来源于中枢神经系统的胶质细胞，又来源于血液循环系统的免疫细胞。在中枢神经系统中，低浓度(＜5 ng/ml)的IL-6具有营养、保护神经元的作用，而高浓度(5~10 ng/ml)的IL-6则有毒性作用^[4]。Croci等在蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)兔模型中证实，高浓度的IL-6与血管痉挛存在相关性(R=0.454，P=0.003)^[10]。IL-6多途径地促进血管平滑肌的增殖，迅速升高平滑肌内Ca²⁺的浓度，持续收缩血管，使血管内压力升高。金属基质蛋白-9(metal matrix protein-9, MMP-9)与血管的重构和生长密切相关，过度表达则改变血流动力学，削弱血管壁^[11]。IL-6的水平与MMP-9的表达呈正相关(P＜0.05)，MMP-9的表达与患者预后呈负相关(P＜0.05)^[12]。IL-6通过诱导粘附分子的表达，和刺激多种细胞因子的释放，破坏血管内皮细胞的功能和结构，阻碍血管的正常收缩和凝血过程。

1.3 IL-8

血液分解产物中的纤维蛋白原诱导单核细胞/巨噬细胞生成IL-8^[5]，IL-8驱使白细胞在病灶周围浸润、聚集和粘附，促使脂质过氧化，生成自由基，损坏微小血管的内皮细胞。IL-8诱导中性粒细胞的趋化，并在缺血缺氧的条件下刺激中性粒细胞释放活性物质，加重局部炎症损害^[13]；同时中性粒细胞渗入到血管内，攻击血管壁。此外IL-8缩短了平滑肌的生长周期，平滑肌重新分布，血管痉挛加剧。

1.4 IL-10

IL-10作为抗炎因子，在炎症反应中起保护作用。脑组织中IL-10的表达随着中枢神经系统病理损伤的加剧而上调，从而促进胶质细胞的存活并通过多种途径抑制炎症反应^[14]。P75神经营养素受体(p75 neurotroph in receptor，p75NTR)胞内区域的29个氨基酸能够启动神经细胞的凋亡。神经生长因子(Nerve Growth Factor，NGF)与p75NTR受体结合后诱导细胞凋亡。在临床前模型中观察到，IL-10通过下调肿瘤坏死因子α发挥其保护作用^[15]。ICH后的24~72 h，IL-10下降至最低水平，而proNGF和p75NTR的mRNA和蛋白质水平逐渐达到峰值；72 h之后IL-10的浓度又开始上升，proNGF和p75NTR的mRNA和蛋白质水平相对下调。IL-10可能通过下调proNGF和p75NTR的表达，减轻血肿周围组织的损伤，保护脑组织^[15]。

1.5 ILs的级联效应

IL-1、IL-6、IL-8、IL-10在HE病理生理过程中发挥主导作用，此外IL-4、IL-13、IL-17A、IL-18等ILs成员也参与了这一反应。ILs构成复杂的网络机制，多路径、多方面地介导HE急性期抗炎和促炎两种病理和生理效应。IL-1与IL-6是结合构成C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)的重要组成部分。CRP激活补体系统、纤溶系统构成攻击复合物，攻击血管内膜；同时刺激靶细胞释放各种炎症因子，使人体凝血-纤溶系机制失常^[16]。在炎症状态下，IL-1α作为转录因子参与IL-4、IL-6、IL-8的合成过程^[17]。而高浓度的IL-6又能反向抑制靶细胞中IL-1的合成^[18]。在ICH后，L-10灭活IL-1、IL-6，削弱炎症伤害效应，保护脑组织。ICH后，IL-17A通过ERK 1/2和p38 MAPK途径诱导巨噬细胞的内质网应激加剧脑损伤^[19]。

2 ILs在防治HE的临床研究

目前，临床防治HE主要从灭活中枢免疫细胞，下调ILs浓度和降解炎症反应的中间产物这三方面展开。急性脑出血患者用辛伐他汀治疗后，IL-6、IL-8、IL-10的血浆浓度降低，炎症反应减轻，能有效控制出血量^[20]。Melani等^[21]研究证明在ICH后的24 h内口服姜黄素，可以降低HE的发生率。这可能与姜黄素抑制了白三烯的生成，减少病灶周围组织中性粒细胞的浸润，降低局部炎性因子水平有关。甘草酸通过下调脑脊液中IL-1β的浓度，阻断胶质细胞激活过程，改善ICH患者的预后^[17]。临床研究表明，用具有抗炎作用的清开灵注射液辅助治疗ICH患者，降低了患者血清中IL-1、IL-6等炎症因子浓度，感染、迟发型脑水肿、迟发型脑梗死的病发率下降至13.9%，出院后3个月预后良好率高达72.2%^[22]。Schiefecker等人^[23]在一项回顾性分析中发现静脉输注解热抗炎药双氯芬酸钠的SAH患者，IL-6浓度下降，迟发性脑出血等并发症发生率下降，预后较好。Galea团队^[24]临床统计后发现皮下注射IL-1Ra的SAH患者，外周血中IL-6和C反应蛋白较对照组显著下降(P＜0.01)，患者6个月的临床结局改善。乳铁蛋白具有限制ICH后血肿扩大的作用，IL-27通过诱导乳铁蛋白促进中性粒细胞对组织的保护作用^[25]。

3 总结

脑出血后再出血是影响ICH结局的主要因素，40%的ICH患者24 h之内复查CT显示血肿扩大。伴随HE发生的是，患者意识，语言和运动功能障碍进行性加重，死亡风险上升^[26]。HE急性期被认为是一个异质过程，缺血、缺氧、凝血成份和红细胞裂解产物迅速进入脑组织^[27]，与蛋白酶活化受体(protease-activated receptor, PAR)、Toll样受体(toll-like receptors, TLRs)受体结合，降解小胶质细胞、星型细胞等靶细胞中的核转录因子抑制蛋白激酶，促进核转录因子-kB(nuclear factor-kappa B, NF-kB)的表达，随后NF-kB进入细胞核上调炎症反应蛋白基因的转录，生成炎症蛋白mRNA，经过翻译后表达、释放各种细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8和IL10等)、趋化因子、自由基等，诱发炎症信号级联反应^[28]，炎症的积聚破坏血脑屏障，堵塞组织周围微小血管，改变血流动力学，激发血管痉挛，直接或间接地损伤血管，使血肿进一步扩大^{[4, 27, 29]}。ICH后血肿及其降解成分还可以作用于蓝斑—交感—肾上腺髓质系统，导致神经内分泌功能失常，从而诱发全身炎症反应，外周血中炎症因子水平上升。综上所述，抗炎治疗在一定程度上能够下调ILs水平，降低HE的发病率，缓解临床症状，提高疾病治疗效果，改善预后。但是Rasmussen等人^[30]监测了SAH后第3天和第8天患者外周血中IL-1，IL-6，IL-8，IL-10的浓度，统计迟发性脑出血的发生率，并随访患者3个月后的临床结局。他们发现外周血中白细胞介素水平与迟发性脑出血的发生率和3个月后的临床结局无关。因此白细胞介素在脑出血后再出血过程中具体、明确的生物学作用机制有待进一步探究；运用抗炎药物或具有保护作用的细胞因子，调控ICH后白细胞介素的水平，减少脑出血后继发性脑损伤的临床疗效有待进一步验证。