国际神经病学神经外科学杂志  2019, Vol. 46 Issue (5): 509-514  DOI: 10.16636/j.cnki.jinn.2019.05.008

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刘东明, 易芳, 许宏伟, 周琳, 周亚芳
LIU Dong-Ming, YI Fang, XU Hong-Wei, ZHOU Lin, ZHOU Ya-Fang
低密度脂蛋白受体相关蛋白1基因多态性与中国人阿尔茨海默病发病风险的meta分析
Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 gene polymorphism and risk of onset of Alzheimer's disease in Chinese population: A meta-analysis
国际神经病学神经外科学杂志, 2019, 46(5): 509-514
Journal of International Neurology and Neurosurgery, 2019, 46(5): 509-514

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收稿日期: 2019-04-22
修回日期: 2019-08-02
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刘东明, 易芳, 许宏伟, 周琳, 周亚芳. 低密度脂蛋白受体相关蛋白1基因多态性与中国人阿尔茨海默病发病风险的meta分析[J]. 国际神经病学神经外科学杂志, 2019, 46(5): 509-514.
LIU Dong-Ming, YI Fang, XU Hong-Wei, ZHOU Lin, ZHOU Ya-Fang. Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 gene polymorphism and risk of onset of Alzheimer's disease in Chinese population: A meta-analysis[J]. Journal of International Neurology and Neurosurgery, 2019, 46(5): 509-514.
低密度脂蛋白受体相关蛋白1基因多态性与中国人阿尔茨海默病发病风险的meta分析
刘东明, 易芳, 许宏伟, 周琳, 周亚芳    
中南大学湘雅医院老年神经内科/国家老年疾病临床医学研究中心(湘雅), 湖南省长沙市 410008
收稿日期: 2019-04-22; 修回日期: 2019-08-02
作者简介: 刘东明(1992-), 女, 硕士, 住院医师, 硕士研究生。
通信作者: 周亚芳(1981-), 女, 博士, 主治医师, 主要从事神经变性疾病及遗传病的研究。E-mail:zyf_1981@csu.edu.cn。
摘要：目的 探讨低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）基因C766T位点多态与中国人阿尔茨海默病（AD）发病风险的关系。方法 应用LRP-1、low density lipoprotein receptor related protein 1 gene、阿尔茨海默病等关键词，检索中国期刊全文数据库（CJFD）、Medline、Cochrane图书馆与中国生物医学文献数据库（CBMdisc）4个数据库，对1997年1月至2019年6月公开发表的关于中国人阿尔茨海默病LRP-1基因多态性的病例对照研究进行meta分析。结果 共纳入16项病例对照研究。综合数据分析，CC基因型及C等位基因与中国人AD发病相关，均P < 0.05，差异有统计学意义；中国人携带CC基因型发生AD的风险是携带CT/TT基因型的1.477倍，携带C等位基因发生AD的风险是携带T等位基因的1.669倍。CC基因型及C等位基因与汉族人AD发病亦相关，均P < 0.05，差异有统计学意义；汉族人携带CC基因型发生AD的风险是携带CT/TT基因型的1.711倍，携带C等位基因发生AD的风险是携带T等位基因的2.005倍。结论 LRP-1基因C766T位点多态性与中国人，尤其是汉族人AD发病风险相关，携带CC基因型和C等位基因的个体有更大风险发生AD。
关键词：阿尔茨海默病    低密度脂蛋白受体相关蛋白1基因    多态性    meta分析    
Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 gene polymorphism and risk of onset of Alzheimer's disease in Chinese population: A meta-analysis
LIU Dong-Ming, YI Fang, XU Hong-Wei, ZHOU Lin, ZHOU Ya-Fang    
Department of Geratology, Xiangya Hospital, Central South University/National Clinical Research Center for Geriatric Disorders(Xiangya), Changsha, 410008, China
Corresponding author: ZHOU Ya-Fang, E-mail:zyf_1981@csu.edu.cn.
Abstract: Objective To investigate the relationship between the C766T polymorphism in the low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP-1) gene and the risk of onset of Alzheimer's disease (AD) in China. Methods We searched Chinese Journal Full-Text Database, Medline, Cochrane Library, and China Biology Medicine disc for case-control studies about the relationship between the LRP-1 polymorphisms and Alzheimer's disease in Chinese population from January 1997 to June 2019, using keywords such as "LRP-1", "low-density lipoprotein receptor-related protein 1 gene", and "Alzheimer's disease". A meta-analysis was performed for the included studies. Results Sixteen eligible case-control studies were included. According to comprehensive data analysis, there was a significant association of AD onset with CC genotype and C allele in Chinese population (P < 0.05); Han Chinese population yielded the same result. CC genotype carriers had a 1.477-fold and 1.711-fold risk of developing AD relative to CT/TT genotype carriers in Chinese and Han Chinese populations, respectively. C allele carriers had a 1.669-fold and 2.005-fold risk of developing AD relative to T allele carriers in Chinese and Han Chinese populations, respectively. Conclusions The C766T polymorphism in the LRP-1 gene is associated with the risk of onset of AD in Chinese population, especially Han Chinese population, and CC genotype or C allele carriers have a higher risk.
Key words: Alzheimer's disease    low-density lipoprotein receptor-related protein 1 gene    polymorphism    meta-analysis    

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是多发于老年人的中枢神经系统退行性疾病，隐袭起病，临床特征为进行性记忆减退、认知障碍和精神行为异常，工作及生活能力下降; 病理特征为细胞外β淀粉样蛋白(amyloid β, Aβ)沉积形成的老年斑(senile plaques, SP)、细胞内多聚磷酸化的细胞骨架相关蛋白tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)及广泛的神经元脱失和颗粒空泡变性等[1]。该病65岁以上患病率约为5%，85岁以上患病率约为20%[2]。由于AD病程长、治疗效果差及康复困难等特点，严重地影响了老年人群的身心健康和生活质量。载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)基因多态性与AD的关系已经得到证实，但ApoE基因多态性仅能解释部分遗传学发病机制。低密度脂蛋白受体相关蛋白1(low density lipoprotein receptor related protein 1, LRP-1)是ApoE的受体之一，在AD患者老年斑中广泛存在，参与调解tau、Aβ等关键蛋白的代谢，近年受到广泛关注。有研究认为，LRP-1基因突变会导致Aβ转运机制出现障碍，引起Aβ在脑内的堆积，加速AD的发生发展[3]。由于针对LRP-1基因C766T(rs1799986 in dbSNP)多态性与AD发病风险的相关性研究结论有较大差异，有必要搜集有关LRP-1基因C766T多态性与AD发病风险的病例对照研究进行meta分析，综合评价不同群体中的该位点的多态性的作用，以获取较全面的对LRP-1基因C766T多态性与AD关系的认识，指导大样本的病例对照研究。

1 对象和方法 1.1 研究对象

已公开发表的有关LRP-1基因C766T多态性文献，入选论文均为实验设计严谨、方法可靠的基因型频率或等位基因频率的病例对照研究。

1.2 研究方法

采用关键词法对中国期刊全文数据库(CJFD)、Medline、Cochrane图书馆与中国生物医学文献数据库(CBMdisc)等数据库进行文献检索，用"low density lipoprotein-related protein 1 gene"、"LRP-1"、"C766T"、"exon3"、"polymorphism"、"Alzheimer disease"、"低密度脂蛋白相关蛋白C766"、"基因多态性"、"外显子3"、"阿尔茨海默病"和"痴呆"等关键词检索1997年1月至2019年6月的文献。

1.2.1 纳入标准

① 中英文期刊已公开发表的设计良好的独立病例对照研究，排除重复发表或不能提取统计学内容的文献; ②研究内容为LRP-1基因C766T多态性的基因型频率或等位基因频率; 对于样本人群相同而文献多于一篇的情况，选择最近最优的一篇文献作为研究对象; ③对照组基因型分布符合哈迪-温伯格定律(Hardy-Weinberg equilibrium, HWE); ④病例组为中国AD或痴呆患者，对照组为中国的健康人群。

1.2.2 质量评价

对每个独立研究从以下几方面进行质量评估，以考察每项研究是否存在偏倚及其影响程度。①实验设计是否科学; ②研究对象的纳入标准是否科学; ③统计方法是否恰当; ④是否对本研究所存在的偏倚进行了讨论。

1.2.3 资料提取和质量评价

由2人分别独立对文献质量进行评价，确定提取内容，评价及提取结果出现差异时经讨论决定，无法达成共识时交予第三人裁定。采用软件stata 12.0对统计资料进行异质性检验，存在异质性者选用随机效应模型，计算合并OR值及OR值的95%可信区间(CI)，反之则采用固定效应模型，计算合并OR值及OR值的95%CI; 并对汉族人群进行亚组分析，存在异质性者选用随机效应模型，计算合并OR值及OR值的95%CI，反之则采用固定效应模型，计算合并OR值及OR值的95%CI; 对结论是否存在发表偏倚应用秩相关检验和线性回归法进行偏倚分析。

2 结果 2.1 文献检索及筛选结果

共检索到16个相关的病例对照研究进行分析。见图 1。

图 1 文献筛选流程图
图选项

表 1 纳入Meta分析的病例对照研究
研究名称 样本数 C T C/C C/T T/T
病例组 对照组 病例组 对照组 病例组 对照组 病例组 对照组 病例组 对照组 病例组 对照组
毕胜[7]，2000 42 40 73 59 11 21 31 23 7 11 2 4
Hu CJ[8]，2000 82 110 149 208 15 12 66 98 16 12 1 1
毕胜[9]，2000 38 40 68 61 8 19 31 24 6 13 1 3
郑卫东[10]，2004 79 56 150 294 8 18 72 139 6 16 1 1
王建华[11]，2004 19 68 31 86 7 50 13 33 5 20 1 15
冯亚青[12]，2006 56 75 88 100 24 50 36 38 16 24 4 13
王建华[13]，2006 56 75 88 100 24 50 36 38 16 24 4 13
陈芸[14]，2006 67 77 126 131 8 23 59 56 8 19 0 2
江文宇[15]，2006 136 150 243 273 29 27 113 127 17 19 6 4
周涌涛[16]，2006 519 549 975 987 63 111 464 452 47 83 8 14
Zhou YT[17]，2008 496 478 930 857 62 99 442 391 46 75 8 12
岳蕴华[18]，2009 98 103 179 166 17 40 84 74 11 18 3 11
朱未名[19]，2011 200 200 183 181 17 19 173 171 10 15 17 14
Yuan Q[20]，2013 364 291 662 248 66 66 304 232 54 52 6 7
董翔[21]，2013 80 80 73 71 7 9 66 69 6 4 8 7
吕泽平[22]，2013 164 156 311 294 17 18 149 139 13 16 2 1
总计 2496 2548 4329 4116 372 632 2139 2104 284 421 72 122
表选项
2.2 资料分析结果 2.2.1 CC、CT/TT基因型频率分析

首先，我们对纳入的各项研究进行了同质性检验，结果χ2=6.56，P= 0.079，I2=35.5%，提示各独立研究间存在轻中度异质性，故采用随机效应模型对OR值进行合并统计分析。回归分析tau=0.0553，认为各研究间存在异质性，需进行亚组分析，以获取异质性来源。合并统计量，总体效应检验Z=3.75，P＜0.05，OR=1.477，95%CI: 1.205~1.811，认为此合并结果差异有统计学意义(图 2、表 2)。

图 2 中国人LRP-1基因C766T多态CC基因型的森林树
图选项

表 2 随机效应模型分析中国人LRP-1基因C766T多态CC基因型频率与AD的相关性
第一作者及发表时间 OR 95%CI % Weight
毕胜，2000 2.246 0.837~6.026 3.50
Hu CJ，2000 0.515 0.235~1.131 4.99
毕胜，2000 2.952 1.048~8.318 3.23
郑卫东，2004 1.258 0.499~3.173 3.88
王建华，2004 2.298 0.782~6.753 3.02
冯亚青，2006 1.753 0.862~3.564 5.79
王建华，2006 1.753 0.862~3.564 5.79
陈芸，2006 2.766 1.133~6.752 4.11
江文宇，2006 0.890 0.473~1.672 6.79
周涌涛，2006 1.810 1.269~2.583 12.25
Zhou YT，2008 1.821 1.263~2.626 11.98
岳蕴华，2009 2.351 1.156~4.784 5.78
朱未名，2011 1.087 0.617~1.912 7.80
Yuan Q，2013 1.289 0.866~1.918 11.19
董翔，2013 0.752 0.318~1.774 4.37
吕泽平，2013 1.215 0.584~2.525 5.55
D+L pooled OR 1.477 1.205~1.811 100.00
表选项

中国人携带CC基因型发生AD的风险是携带CT/TT基因型的1.477倍，CC基因型与中国人AD发病相关。其次我们进行了亚组分析，对汉族人群的各项独立研究进行同质性检验，异质性得到明显改善，结果χ2=6.56，P=0.484，I2=0.0%，提示各独立研究间存在同质性，故采用固定效应模型对OR值进行合并统计分析。合并统计量，总体效应检验Z=5.44，P＜0.05，OR=1.711，95%CI: 1.407~2.081，认为此合并结果差异有统计学意义(图 3、表 3)，认为汉族人携带CC基因型发生AD的风险是携带CT/TT基因型的1.711倍，CC基因型与汉族人AD发病密切相关。

图 3 中国汉族人LRP-1基因C766T多态CC等们基因型的森林图
图选项

表 3 固定效应模型分析中国汉族人LRP-1基因C766T多态CC等位基因型频率与AD的相关性
第一作者及发表时间 OR 95% CI % Weight
Yuan Q, 2013 1.289 0.866~1.918 24.18
岳蕴华，2009 2.351 1.156~4.784 7.59
周涌涛，2006 1.810 1.269~2.583 30.33
Zhou YT, 2008 1.821 1.263~2.626 28.61
郑卫东，2004 1.258 0.499~3.173 4.47
陈芸，2006 2.766 1.133~6.752 4.81
D+L pooled OR 1.711 1.407~2.081 100.00
表选项
2.2.2 C等位基因频率分析

首先，我们对各项独立研究进行同质性检验，结果χ2=6.56，P=0.257，I2=48.0%，提示各独立研究间存在中度异质性，因此采用随机效应模型对OR值进行合并统计分析(表 4)。合并统计量，总体效应检验Z=4.81，P＜0.05，OR=1.669，95%CI: 1.355~2.057，认为此合并结果差异有统计学意义(图 4、表 4)，中国人携带C等位基因发病风险是携带T等位基因的1.669倍。回归分析τ2=0.0553，认为各研究间存在异质性，按民族分层，需进行亚组分析，以获取异质性来源。其次，我们对汉族人群的各项独立研究进行亚组分析，异质性得到明显改善，同质性检验结果示χ2=6.54，P=0.257，I2=23.6%，提示各独立研究间存在异质性，故采用随机效应模型对OR值进行合并统计分析。合并统计量，总体效应检验Z=6.32，P＜0.05，OR=2.005，95%CI:1.616~2.487。认为此合并结果有显著的统计学差异(图 5、表 5)，该位点C等位基因频率与汉族人AD发病风险强相关，汉族人携带C等位基因发病风险是携带T等位基因的2.005倍。

表 4 随机效应模型分析中国人LRP-1基因C766T多态C等位基因频率与AD的相关性
第一作者及发表时间 OR 95%CI % Weight
毕胜，2000 2.362 1.055~5.289 4.60
Hu C J，2000 0.573 0.261~1.260 4.75
毕胜，2000 2.648 1.081~6.482 3.97
郑卫东，2004 1.148 0.488~2.701 4.24
王建华，2004 1.833 1.042~3.225 7.07
冯亚青，2006 1.833 1.042~3.225 7.07
王建华，2006 2.575 1.056~6.277 4.00
陈芸，2006 2.765 1.193~6.411 4.34
江文宇，2006 0.829 0.477~1.439 7.24
周涌涛，2006 1.740 1.262~2.401 10.87
Zhou YT，2008 1.733 1.245~2.412 10.71
岳蕴华，2009 2.537 1.385~4.648 6.57
朱未名，2011 1.130 0.569~2.244 5.68
Yuan Q，2013 2.669 1.842~3.869 10.01
董翔，2013 1.322 0.467~3.741 3.16
吕泽平，2013 1.120 0.566~2.215 5.72
D+L pooled OR 1.669 1.355~2.057 100.00
表选项

图 4 中国人LRP-1基因C766T位点C基因型的森林图
图选项

图 5 中国汉族人LRP-1基因C766T多态C等位基因型的森林树
图选项

表 5 随机效应模型分析中国汉族人LRP-1基因C766T多态C等位基因型频率与AD的相关性
第一作者及发表时间 OR 95%CI % Weight
Yuan Q，2013 2.669 1.842~3.869 22.98
岳蕴华，2009 2.537 1.385~4.648 10.78
周涌涛，2006 1.740 1.262~2.401 27.67
Zhou YT，2008 1.733 1.245~2.412 26.72
郑卫东，2004 1.148 0.488~2.701 5.83
陈芸，2006 2.765 1.193~6.411 6.02
D+L pooled OR 2.005 1.616~2.487 100.00
表选项
2.2.3 偏性分析

使用Begg秩相关检验和Egger线性回归法对纳入研究进行偏倚分析。用Begg秩相关检验及Egger线性回归法来检测漏斗图的不对称，Begg秩相关检验所得P=0.589，Egger线性回归法所得P=0.841(图 6); Begg秩相关检验所得P=0.787，Egger线性回归法所得P=0.452(图 7); Begg秩相关检验所得P=1.000，Egger线性回归法所得P=0.836(图 8)，均提示无明显发表偏倚。

图 6 中国人LRP-1基因C766T位点CC基因型频率与AD发病风险漏斗图
图选项

图 7 中国人LRP-1基因C766T多态C等位基因频率与AD的相关性漏斗图
图选项

图 8 中国汉族人LRP-1基因C766T位点C等位基因型频率与AD的相关性漏斗图
图选项
3 讨论

当前观点认为AD为一类与环境因素密切相关的多基因遗传性疾病，LRP-1基因突变会导致Aβ转运机制出现障碍，引起Aβ在脑内的堆积，加速AD的发生发展[3]。LRP-1基因有几十种多态位点，其中AD发病风险相关研究最多的是C766T多态，该多态位点位于第3号外显子。本研究通过合并多项病例对照研究发现，LRP-1基因C766T位点多态性参与了中国人群，特别是汉族人群AD患者的发病过程。

本文纳入16项病例对照研究，研究对象均为中国人群，病例组和对照组分别有2496例和2548例对象，其中均为汉族人群的病例对照研究6项，病例组和对照组分别有1623例和1554例对象，样本量均大于已发表的两项meta分析[4, 5]，我们利用meta对中国人LRP-1基因C766T位点多态性进行分析，特别是首次对汉族人进行亚组分析，提供了LRP-1基因C766T位点多态性在已发表的研究中与AD关系的综合描述。目前，大多数的研究并未对AD患者种族进行分类，有待今后研究进一步明确LRP-1基因C766T位点多态性基因多态性与不同种族发生AD风险性的关系。meta分析作为一种观察性研究，研究结果不可避免地存在发表偏倚。由于不同人群的遗传因素有所不同，本研究仅纳入了以中国人作为研究对象的研究，并对汉族人群进行了亚组分析，尽可能减少分组偏倚; 我们在文献检索过程中，尽可能地在中英文数据库中收集各种语言的相关研究，尽可能减少发表偏倚，在本研究中，通过进行漏斗图分析，我们并未发现发表偏倚的存在，在一定程度上保证本次研究结果的真实可信。但关于AD的遗传学发病机制的研究，需要改进研究设计方法，以后需要联合多个易感基因与AD发病关系的病例对照研究。

总之，通过本meta分析初步明确中国人LRP-1基因C766T位点多态性与AD发病风险相关，汉族人LRP-1基因C766T位点多态性与AD发病风险为强相关。

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