癫痫(epilepsy)是由多种原因引起的脑部神经元高度同步化异常放电导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。全世界大约有7000万的癫痫患者，中国目前有900万癫痫患者^{[1, 2]}，高达25%~60%的脑肿瘤患者以癫痫为首发症状，或在脑肿瘤诊断后发生癫痫^[3]。术后早期癫痫是指在术后7天内继发的症状性癫痫。既往研究^[4-7]表明，脑肿瘤开颅术后早期癫痫的发生与多种因素有关, 包括术前癫痫史、肿瘤部位、肿瘤直径、肿瘤病理级别、肿瘤切除程度、手术入路、手术时间、肿瘤复发、术后瘤腔出血，术前及术后预防性应用抗癫痫药物等。现复习国内外相关文献研究，对脑肿瘤术后早期癫痫发作的相关因素、发生机制等作一综述。

1 术后早期癫痫发生的相关因素 1.1 术前癫痫病史

目前大多数研究表明术前有癫痫病史是术后早期癫痫最重要的危险因素之一。有研究发现术前伴有癫痫病史的幕上脑肿瘤患者较术前无癫痫病史的患者术后发生早期癫痫的风险更高^[8]。Zhang等人^[9]对587例胶质瘤患者的临床资料进行回顾性分析，得出术后癫痫与术前癫痫及优势半球位置有关。有学者^[5]统计了565例进行开颅手术切除脑肿瘤患者，发现伴有术前癫痫发作的病史以及肿瘤的次全切除均会导致术后癫痫发生的风险明显增加。Bech等人^[6]的研究表明胶质瘤患者术前有过癫痫发作病史会增加术后癫痫发作的风险，尽管手术切除可明显降低癫痫的发生率，但术前有癫痫病史和术中有癫痫发作的患者中，分别有29.2%和80%的患者在术后会发生癫痫。也有研究^[4]发现脑膜瘤患者术前伴有癫痫发作病史会导致术后发生癫痫的风险增加，尤其是脑膜瘤术前伴有广泛侵袭皮质及严重瘤周水肿与术后癫痫的发生显著相关。此外，对于术前无癫痫发作的患者术后仍有可能在术后出现癫痫发作，Dewan等人^[10]的研究结果显示没有术前癫痫病史的病人开颅术后仍容易发生癫痫，发生率约为7%~18%。因此，脑肿瘤术前伴有癫痫发作病史是开颅术后早期癫痫发生的重要危险因素。

1.2 肿瘤位置

一般来说，位于颞叶、额叶功能区的幕上脑肿瘤更容易发生癫痫，开颅术后发生癫痫的风险往往也更高，而幕下肿瘤很少伴发癫痫，术后发生癫痫的风险明显较幕上少。有研究^{[3, 9]}指出累及额叶、颞叶和顶叶皮质的脑肿瘤比枕叶脑肿瘤更易致痫，位于皮层灰质的肿瘤，尤其是位于言语功能区的肿瘤具有较高的发作频率。位于浅层皮质区、额颞叶或脑岛的胶质瘤、多灶性病变更容易发现发生癫痫^[7]。有学者^[11]统计1 033例均行开颅手术的脑膜瘤，发现肿瘤位于大脑凸面、矢状窦或镰旁部位不仅是术前癫痫发作的危险因素，且其与术后早期癫痫的发生密切相关。此外，还有研究^{[6, 12]}发现位于丘脑等深部的肿瘤术后易发生癫痫，可能是因为这个位置的肿瘤通常无法切除，手术容易导致肿瘤残留以及对周围组织造成更大的损害。然而也有研究^{[13, 14]}表明，肿瘤的位置与癫痫发作的结果没有显著的相关性。

1.3 肿瘤直径

目前关于肿瘤直径是否是脑肿瘤术后早期癫痫发作的相关因素存在争议。Hess等^[4]的研究脑膜瘤与癫痫的关系发现，肿瘤直径(体积)增加与术前癫痫发作和术后癫痫发作均有显著统计学意义。Bech等人^[6]研究发现胶质瘤直径≥40 mm与术前癫痫发生存在显著的相关性，而术前癫痫发作病史是属术后早期显著的危险因素。国外一项研究^[12]为探讨脑肿瘤癫痫发作相关危险因素共统计了650例脑肿瘤患者，发现肿瘤体积≤64 cm³是脑肿瘤术后早期癫痫的危险因素。而有学者的研究^[14]却发现脑膜瘤无论是术前还是术后，肿瘤大小和部位与癫痫均无显著性关系。Cheng等^[15]回顾性分析了300多例胶质瘤患者发生癫痫的情况，发现肿瘤直径对癫痫发生无明显影响。因此，肿瘤大小与术后早期癫痫的关系有待进一步研究。

1.4 肿瘤级别

一般把脑肿瘤分为低级别(WHO Ⅰ、Ⅱ)和高级别(WHO Ⅲ、Ⅳ)两种类型。国内外的大量研究^{[3, 4, 6, 11, 12, 16]}结果表明低级别胶质瘤(Low-grade gliomas，LGGs)、脑膜瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumor, DNET)等低级别脑肿瘤的癫痫发生率明显高于胶质母细胞瘤、转移瘤等高级别脑肿瘤。有文献报道^[17]癫痫发作的风险在LGGs中为60%~100%，而在高级别胶质瘤(High-grade gliomas，HGGs)，胶质母细胞瘤中为40%~60%。有研究^{[7, 18]}发现患者行开颅手术切除肿瘤约60%~70%的LGGs患者在术后早期或晚期会发生癫痫发作，而HGGs术后癫痫发生率相对低。此外，脑转移瘤(主要是肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等)患者大约20%~35%有癫痫发作^[7]，接受手术切除后大约20.2%的患者出现癫痫发作^[5]。但也有研究^{[8, 19]}发现肿瘤级别与术后早期癫痫发生无明显关联。

1.5 肿瘤切除程度

大量研究^{[5, 16, 20]}表明全切肿瘤有利于降低术后癫痫的发生率，而术后残留是术后癫痫控制不良的危险因素。一项回顾性研究^[21]统计了346例术前伴有癫痫发作的胶质瘤患者发现当肿瘤切除范围大于91%或残余肿瘤体积小于19%时，术后癫痫发生率明显降低。Pallud等^[16]发现手术切除程度是弥漫性低级别胶质瘤术后癫痫发作控制主要危险因素之一，手术切除肿瘤周边浸润的脑组织有利于控制术后癫痫的发作。Chen等^[11]研究发现脑膜瘤患者肿瘤次全切除与术后早期癫痫发作无关。事实上，无论全切或次全切除肿瘤，其手术本身也是术后早期癫痫的危险因素，手术切除在术后第一周内增加了癫痫发作的风险，可能与肿瘤周围组织受到手术的刺激等有关^[12]。因此，术中尽可能做到在不损伤功能的前提下最大程度的肿瘤切除，不仅能降低肿瘤组织复发及恶化的风险(这可能是由于手术干预了肿瘤发展的自然史有关)，并且能更好的控制术后癫痫，有效的延长患者预期生存时间和改善生存质量。

1.6 术前及术后预防性抗癫痫治疗

目前对脑肿瘤切除手术是否应该常规预防性抗癫痫治疗国内外均存在争议。有研究^[22]发现在没有使用抗癫痫药物(AEDs)预防的幕上脑肿瘤手术患者中，围手术期癫痫发作的预期风险约为15%~20%, 使用抗癫痫药物后预期风险降低到了7.3%。国内最新癫痫诊疗指南(2015修订版)^[23]推荐对于胶质瘤、脑膜瘤、脑转移瘤等易发生术后癫痫的脑肿瘤围手术期预防性使用抗癫痫药物治疗。然而，很多研究结果^{[10, 12, 24]}发现对于术前无癫痫发作的患者术前、术后给与预防性使用抗癫痫药物治疗对术后癫痫发作的控制无明显作用。但是，目前国内外大多数临床医生在为脑肿瘤患者行开颅手术时，一般都开具了术前预防性抗癫痫药物的处方，2016年Dewan等^[25]调查了美国医生预防性使用抗癫痫药物用于幕上未发生过癫痫的脑肿瘤度的处方情况，发现63%的医生会给予了抗癫痫药物。美国神经病学会(American Academy of Neurology, AAN)实践指南则建议不要对新诊断的脑瘤患者进行常规预防AEDs，可以对既往有癫痫发作的患者术后早期预防性使用抗癫痫药，但考虑到使用抗癫痫药的副作用，如术后无癫痫发作可在一周内停药。最近两项回顾性研究^{[24, 26]}分别统计了约500例和600例脑肿瘤病例均行手术切除肿瘤，发现癫痫预防组与未接受预防组相比，癫痫发生率无显著性差异(P>0.05)。因此，预防性抗癫痫药能否降低术后癫痫的发生率则还需要大型的多中心随机临床试验证实。

1.7 其他因素

除了上述因素外，年龄、术后瘤腔出血、肿瘤复发、手术时间、手术入路、术中损伤、术后并发症(中枢神经系统感染、脑积水、脑水肿、水电解质异常等)等也可能与术后早期癫痫的发生有关^{[5, 8, 27, 28]}。

2 术后早期癫痫发生的可能机制

癫痫的发生机制十分复杂，目前尚未完全阐明。近年来的研究表明，肿瘤的机械压迫、手术相关损伤、瘤周组织的形态学改变、瘤周微环境因素改变、肿瘤内在基因改变等与术后早期癫痫的发生关系密切。低级别胶质瘤、脑膜瘤等低级别脑肿瘤的癫痫发生率高，主要可能与此类肿瘤病程长，生长缓慢，肿瘤体积大，机械压迫(产生缺血缺氧等改变)反复刺激瘤周正常脑组织导致致痫病灶形成有关^[29]。有研究^[30]报道15%~20%的脑肿瘤手术切除后癫痫发作与手术创伤、急性缺血/出血性损伤、脑水肿和水电解质异常有关。Daniel等^[31]的研究发现手术中损伤脑皮质、静脉窦血管、皮质血管以及脑皮层长时间暴露均会导致发生术后早期癫痫风险明显增加。此外，瘤周组织的形态学改变可能与癫痫的发生有关，包括神经元的异常迁移；突触囊泡的改变；间隙通道表达的增加，细胞间通讯的增强^[29]。

目前认为微环境如神经递质变化、离子(Na⁺、K⁺、Ca⁺等)浓度异常和组织缺氧等均与癫痫发生有关^{[29, 32]}。近年来的研究发现离子通道作为体内可兴奋性组织的兴奋性调节的结构基础，与癫痫的发生关系密切，其中钠、钾、钙离子通道与癫痫的相关性较为明确。术后一周内是脑水肿的高峰期，且神经、血管条件尚不稳定，容易出现肿瘤周围脑内神经递质动态平衡的改变或破坏而导致癫痫的发生。Giulioni等^[32]研究发现谷氨酸水平升高，γ-氨基丁酸浓度下调，兴奋性与抑制性氨基酸平衡破坏可能与癫痫发生有关。此外，术后残留血液或瘤腔出血对脑皮质产生刺激，血液中红细胞分解产生的铁离子可催化产生过氧化脂质，导致异常脑电活动而诱发癫痫发作。

最近的研究^[16]发现弥漫性LGGs伴有异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate-Dehydrogenase, IDH)基因突变的患者术后发生癫痫的风险较无IDH基因突变的患者明显升高。此外，炎症可以促使痫性发作或使其持续发作^[33]，研究发现包括白细胞介素-1受体/Toll样受体信号通路、环氧合酶-2、肿瘤坏死因子-α、补体信号和趋化因子等可能参与了癫痫的发生^[34]。

上述各种机制引起神经元内在性质、突触传递及神经元生存环境的改变，导致兴奋与抑制的不平衡，从而产生神经元异常放电，进而导致癫痫的发生。但是，目前癫痫发生机制的研究主要来自动物实验和人体组织，与人体内环境存在很大的不同，因此，癫痫发生机制的研究仍存在很多不足。

3 结语

了解术后早期癫痫的发生相关因素和其发生的机制，有助于制定有效的治疗方法控制癫痫，降低癫痫的发生率，且对于确定新的治疗靶点具有重要意义。由于癫痫病因和发生机制复杂，目前未完全阐明，仍有待进一步研究。