左旋多巴(levodopa, LD)是目前治疗帕金森病(Parkinson disease, PD)最有效的药物。然而长期应用LD治疗会出现运动并发症，剂末现象(wearing-off, WO)可能是运动并发症发生的标志^[1]，它的定义是一种通常可以预见的运动并发症的再发，通常出现于下次预定给药之前，而且给予抗帕金森药物通常可以改善^{[2, 3]}。剂末现象的病理生理学机制是多因素的，通常归因于黑质多巴胺能神经元变性丢失，导致多巴胺的储存能力丧失^[12]。本研究收集使用LD的PD患者，随访终点对每例患者疾病情况评估，筛选出剂末现象发生的危险因素，为临床预防发生剂末现象和治疗方案调整提供更好的依据。

1 对象与方法 1.1 研究对象纳入标准及排除标准

收集来自中国医科大学附属第一医院门诊及病房诊断为原发性PD，且使用LD患者63例。入组标准：符合英国脑库PD诊断标准，且服用LD≥6个月。排除标准：帕金森症(如多系统萎缩、进行性核上性麻痹、路易体痴呆、皮质基底神经节变性等)。

1.2 剂末现象的评定

对入组患者以WOQ-9项问卷进行WO的评定，即运动症状≥1项在服用抗帕金森药物后可得到改善，评定结果筛选出临床定义的WO阳性(+)32例，WO阴性(-)31例。

1.3 汉密尔顿焦虑评分、Hoehn-Yahr分期、统一帕金森病评分量表第三部分评分

汉密尔顿焦虑评分(Hamilton Anxiety Scale, HAMA)能较好的反映焦虑症状的严重程度，按照我国量表协作组提供的资料：以≥14分为界，分为有焦虑和无焦虑。以Hoehn-Yahr分期(H & Y分期)对PD患者病情进展阶段分级，早期为I、II期，中晚期为III-V期。以统一帕金森病评分量表第三部分(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale III, UPDRSIII)评分评定患者运动部分严重程度。

1.4 研究方法

记录患者的基本临床资料(姓名、年龄、体重、毒药物接触史、教育年限、是否高蛋白饮食、吸烟饮酒史、脑血管病史)，疾病情况(起病年龄、病程、随访终点H & Y分期、UPDRSIII评分、HAMA评分)，用药情况(LD起始剂量、服药时间、是否存在WO)，开始口服LD至出现WO的间隔时间，随访终点为发生WO，未发生WO的患者随访终点截止至2016年1月。

1.5 统计学分析方法

本研究采用IBM SPSS 21.0统计软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示；计数资料以百分比(%)表示。WO(+)和WO(-)两组临床资料的比较应用Mann-Whitney U检验，WO(+)组和WO(-)组组间有差异的变量以多因素logistic回归分析，是否出现WO作为因变量Y，两组间有差异的因素定义为自变量X，筛选出WO发生的独立影响因素。以受试者工作特征曲线(ROC曲线)评估每个自变量预测的敏感度和特异性。以开始口服LD至出现WO间隔时间作为生存时间，通过生存分析比较不同因素发生WO的风险。63例患者中应用左旋多巴制剂基本为美多巴或息宁，左旋多巴换算如下：美多巴=200 mg，息宁=150 mg。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 基本资料分析

本研究收集的63例患者中，女性32例，男性31例，平均发病年龄60.2岁，平均病程7.2年。如表 1所示，通过对比WO(+)组和WO(-)组基本临床资料，提示性别、年龄、教育年限、体重、毒药物接触史、吸烟史、饮酒史、高蛋白饮食、脑血管病史组间差异无统计学意义(P>0.05)。WO(+)组较WO(-)组发病年龄早、病程长、LD起始剂量高、LD终点剂量高、口服LD时间长H & Y分期较高、UPDRS第III部分评分高、HAMA评分高组间差异有统计学意义(P < 0.05)。

2.2 多因素logistic回归分析

将发病年龄、病程、LD起始剂量、LD终点剂量、口服LD时间、H & Y分期、UPDRSIII评分、HAMA评分8个因素在WO(+)组和WO(-)组组间有差异的U检验后具有统计学意义的变量带入多因素logistic回归分析，结果如表 2，提示发病年龄、LD起始剂量、H & Y分期、HAMA评分是发生WO的独立影响因素。

2.3 ROC曲线

发生WO的独立影响因素的ROC曲线分析结果：曲线下面积由大到小分别为H & Y分期(80.9%)、焦虑(76.7%)、发病年龄(73.9%)、其中H & Y分期，即疾病的进展阶段，其诊断效能较其他因素高，敏感度为68.8%、特异度为80.9%。见图 1、图 2及表 3。

2.4 生存分析

以单因素生存分析得出，随着口服LD时间增长，发生WO的风险增高(图 3)。疾病中晚期PD患者发生WO的风险明显高于早期患者(表 4及图 5)。图 4及表 5表明焦虑组发生WO风险高，但焦虑与WO的因果关系尚不明确，可能是前者影响后者的风险大，也可能是后者影响前者风险大。

3 讨论

左旋多巴作为目前临床治疗帕金森病最有效的药物，其最常见的运动并发症是剂末现象，降低了患者的生活质量，也增加了治疗帕金森病的难度。Benbir等^[13]研究结果显示，性别与WO发生无关。本研究结果显示，性别与WO发生无关。然而，Sato等^[4]研究结果提示，女性患者的病情进展较男性更快。所以，性别作为WO发生的预测因素结论并不一致。Barichella等^[11]和韩明等^[14]研究结果显示，PD患者早午餐摄入低蛋白产物(< 10 g蛋白)有助于改善运动并发症。我们的研究结果与上述文献并不一致，由于本研究样本量较小，无法测量患者每日摄入蛋白量，故需要更大规模的多中心的临床试验。Schrag等^[5]研究指出，病程是WO发生的预测因素，本研究WO(+)组病程长，但不是WO发生的独立影响及预测因素。Golbe^[6]的报告提出发病年龄与WO的发生有关，青年PD患者几乎100%出现。本研究中结果提示WO(+)组发病年龄早，且发病年龄是WO的独立影响因素，其中发病年龄小于50岁的患者WO的发生率为100%，与相关文献报道相似，这提醒我们对于发病年龄较早的PD患者，选择LD治疗时一定要谨慎。Benbir等^[13]的研究指出，应用LD治疗5年以内的PD患者WO发生率约26.6%，10年以上约96.8%。Ahlskog和Muenter^[15]的研究指出，大约40%使用LD治疗的PD患者在治疗第5年会出现WO。与这些国外的研究报告相似，本研究WO(+)组口服LD的时间长，LD治疗5年WO发生率为54%，9年可达84.3%。许多国外研究^{[7, 8]}同样显示疾病的严重程度与WO的发生密切相关。Sato等^[4]研究结果示H & Y分期3期的患者比H-Y分期1~2期组更早出现运动并发症，强调了疾病严重程度是发生WO的危险因素。与相关的报道相似，本研究得出WO(+)组H & Y分期较高，且H & Y分期是发生WO的独立影响因素，早期PD患者发生WO的百分比仅28.6%，中晚期达78.6%，表明随疾病进展，WO发生风险增高。ELLDOPA的^{[9, 10]}一项随机、双盲及安慰剂对照研究结果显示，LD日剂量最高组(600 mg/d)的WO发生率最高，我们的研究得出，WO(+)组LD起始剂量、终点剂量高，较高LD起始剂量是发生WO的独立危险因素，与上述报道相似。本研究以HAMA评分评估焦虑是否为发生WO的独立影响因素，研究结果显示，WO(+)组焦虑HAMA评分较高，且焦虑是WO发生独立影响因素，焦虑组患者发生WO风险高。但焦虑与WO的因果关系尚不明确，可能是前者影响后者的风险大，也可能是后者影响前者的风险大。综上所述，多种因素可影响左旋多巴临床治疗中发生剂末现象。但本研究有些因素的结果与其他研究的结果不一致，可能与本研究样本量小相关，需进一步扩大样本量的研究