肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)传统上认为是选择性影响脊髓前角细胞、脑干运动神经核、皮质锥体细胞及锥体束的神经系统变性疾病^[1]。除上、下运动神经元外，若同时累及锥体外系、自主神经、小脑等其他系统，则被称为肌萎缩侧索硬化叠加综合征(amyotrophic lateral sclerosis plus syndrome, ALS-Plus)^[2]，但由于缺乏对ALS-Plus的认识，加之ALS本身肌萎缩、肌无力较严重，其他系统特别是锥体外系的损害较难发现，这导致ALS-Plus特别是肌萎缩侧索硬化叠加帕金森综合征(amyotrophic lateral sclerosis plus parkinsonism, ALS-PS)在临床上常常被忽略，现报道我院收治的两例ALS-PS患者，并通过文献检索和复习进行分析，以期在临床上更好地认识ALS-Plus，避免误诊及漏诊。

1 病例资料 1.1 例1临床资料

患者，女，47岁，因“进行性四肢乏力10月余”于2018年3月22日收治入院，入院10月余前开始逐渐出现四肢乏力，初始为左下肢，继而为双上肢，最后累及右下肢，进行性加重，出现持物及行走困难，伴有双侧大腿肌肉颤动、双手肌肉萎缩，体重下降5 kg，无站立位头晕、夜间喘鸣，无尿频、尿急、排尿困难。

一般体查：体温36.5℃，脉搏每分钟75次，呼吸每分钟18次，血压130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

神经系统体查：意识清楚，面具脸，言语流利，双侧瞳孔及眼球各向活动未见异常，双侧鼻唇沟对称，悬雍垂居中，咽反射存在，舌肌轻度萎缩伴纤颤，伸舌居中，双侧冈上肌、冈下肌及双手大小鱼际肌、骨间肌萎缩，左侧明显，右侧肢体及左上肢肌力4级，左下肢肌力4^-级，四肢肌张力铅管样升高，四肢腱反射亢进，手指捏合、手掌运动、前臂回旋、脚趾和腿部运动缓慢，指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验准确，昂伯式征阴性，双侧深浅感觉正常，双侧霍夫曼征、罗索里莫征、巴彬斯基征、查多克征、奥本海姆征阳性，双侧踝阵挛、髌阵挛(-)。

辅助检查：简易精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)评分25分(小学文化)，左旋多巴冲击试验阴性(改善率0%)，嗅觉功能检测正常。血尿便常规、血生化、凝血、甲状腺功能、心肌标志物、风湿免疫、肿瘤标志物及副肿瘤综合征相关抗体检测未见异常。头颅及颈椎MR未见明显异常。

神经电生理检查提示：左侧小指展肌、左侧拇短展肌、左右胫前肌、右侧第一骨间背侧肌、T10脊旁肌见自发电位；左侧小指展肌、左侧示指伸肌、左侧部分三角肌及胸锁乳突肌、左右胫前肌、右侧第一骨间背侧肌运动单位时限延长；左侧小指展肌、右侧第一骨间肌背侧肌募集欠佳。

根据中华医学会神经病学分会ALS诊断标准^[1]临床确诊为ALS。患者同时还有运动迟缓、四肢肌张力铅管样升高等表现，符合PS三个核心运动症状中的两项(运动迟缓和肌强直)，满足必备项运动迟缓，因此我们考虑患者同时合并有PS。

1.2 例2临床资料

患者，男，63岁，因“左侧肢体震颤、行动迟缓、站立不稳5年”于2011年11月1号收治入院，5年前患者开始出现左侧肢体静止性震颤、行精细动作时明显，并有运动迟缓、肢体僵硬，精细动作如扣扣子、写字、持筷不灵活，行走及站立不稳并多次摔倒致肩关节骨折，症状逐渐加重。患者自患病以来，无站立位头晕、夜间喘鸣，时有饮水呛咳，言语含糊、尿频、尿急、排尿困难、勃起功能障碍明显。

一般体查：体温36.8℃，脉搏每分钟85次，呼吸每分钟20次，血压115/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

神经系统体查：意识清楚，双侧瞳孔及各向运动未见异常，双侧鼻唇沟对称，右侧面部肌肉颤动，悬雍垂居中，咽反射存在，舌肌轻度萎缩及纤颤，伸舌居中，四肢肌肉萎缩，以大小鱼际、骨间肌明显，四肢及躯干肌肉可见肌束颤动，右侧肢体肌力5^-级，左侧肢体肌力4级，四肢肌张力铅管样增高，左侧肢体静止性震颤，左侧指鼻试验及跟膝胫试验欠准，左手轮替动作减慢、幅度减少，昂伯式征(+)并向左倾倒，四肢腱反射亢进，双侧踝阵挛、髌阵挛阳性，双侧罗索里莫征，巴彬斯基征、查多克征阳性。

辅助检查：中国修订韦氏成人智力量表：总智力比同年龄91.9%的人好。左旋多巴冲击试验阴性(改善率9%)。卧立位血压：平卧位基础血压111/60 mmHg，站立1 min血压124/75 mmHg，站立3 min血压122/72 mmHg，站立5 min血压125/79 mmHg。血尿便常规、血生化、甲状腺功能、心肌标志物、风湿免疫及肿瘤标志物未见明显异常。泌尿系B超：双肾、输尿管、膀胱、前列腺未见明显异常。膀胱残余尿量100 ml，尿动力检查：最大尿流率10.6 ml/s(正常值大于15 ml/s)。头颅及颈椎MR未见明显异常。PET-CT脑糖代谢显像：脑形态、结构及脑功能代谢未见明显异常。

神经电生理检查提示：左侧拇短外展肌出现较多纤颤电位及正锐波，左右胫前肌、左侧小指外展肌、舌肌、T7脊旁肌出现少量纤颤电位及正锐波；左侧拇短外展肌、小指外展肌、肱二头肌、T7脊旁肌、左右胸锁乳突肌、胫前肌运动单位时限延长、波幅增高，募集电位呈单纯相。

由于患者存在左旋多巴反应不良的帕金森综合征及小脑功能障碍，无其他原因可以解释的尿频、尿急、排尿困难及勃起功能障碍，根据Gilman诊断标准^[3]，临床诊断为可能的多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)；同时，还有四肢肌肉萎缩、肌束颤动及舌肌萎缩等表现，肌电图符合ALS诊断标准，因此，除诊断为ALS-PS外，还可以将锥体外系、小脑、自主神经的症状一起归结到MSA的诊断。

2 结果和讨论

例1患者无静止性震颤，行左旋多巴冲击试验没有应答，嗅觉功能检测正常，没有睡眠障碍、便秘、情绪改变等非运动症状，不能满足帕金森病的临床诊断标准^[4]，该患者无法诊断为Brait-Fahn-Schwartz病^[5]。BFS病即ALS叠加帕金森病，具有典型帕金森综合征，并且对左旋多巴具有良好的应答，部分还具有阳性家族史^[6]。患者MMSE评分正常，无认知功能减退主诉，缺乏痴呆主客观依据，可以排除肌萎缩侧索硬化﹣帕金森综合征﹣痴呆复合征(amyotrophic lateral sclerosis parkinsonism dementia complex, ALS-PDC)^[7]的诊断，故患者最终被诊断为未分化的ALS-PS，即PS不能归结到具体的疾病诊断上去。例2患者除叠加有PS外，同时有小脑、自主神经功能受累的表现，可以归结到MSA的诊断上去，故最终诊断考虑为ALS-MSA。

依据EI Escorial修订的ALS诊断标准，除上、下运动神经元外，若同时累及锥体外系、自主神经、小脑等其他系统，则被称为ALS-Plus。McCluskey等^[8]分析宾夕法尼亚大学综合临床数据库的ALS患者发现，ALS-Plus占所有患者的13.6%，其中眼球运动异常占84%，锥体外系统异常占22.7%，自主神经功能障碍占4.53%，小脑障碍占1.13%。笔者统计了2008年11月~2018年12月于广东省人民医院住院的所有ALS患者，仅有2例患者被诊断为ALS-Plus，这与宾夕法尼亚数据库的分析结果相去甚远，推测是因为缺乏对ALS-Plus的认识，加之ALS本身肌萎缩、肌无力症状严重，其他系统特别是锥体外系的受损常常被忽略，导致AL临床上的高漏诊率，虽然上述两个病例都有叠加PS，但例2同时累及小脑系统及自主神经更为罕见。

数据库分析还提示，ALS-Plus患者致病性基因突变的概率单纯ALS患者的两倍，这显著地缩短了ALS-Plus患者的存活时间，分析结果与C9orf72基因扩增导致ALS患者更低生存率的研究结果^[9]相吻合。ALS-Plus患者的预后较单纯ALS患者的预后更差，可能源于更多的致病性基因突变。

那么，ALS-Plus的发病机制是什么？在额颞叶痴呆和家族性ALS发现共有的TDP-43基因^[10]启发了人们对ALS-Plus的后续认知。Brettschneider等^[11]通过TDP-43泛素包涵体将ALS划分为4个阶段，第一阶段累及运动皮质、脑干运动神经核V、VII、X、XII以及脊髓α-运动神经元；第二阶段累及前额新皮质(额中回)、脑干网状系统、小脑前核和红核；第三阶段扩展至前额叶、中央后回和纹状体；第四阶段则侵犯到颞叶前内侧，包括海马。Verde等^[12]也认为ALS实际上一种多系统受累的神经退行性疾病，其病理模型始源于初级运动皮质并通过神经轴突逐渐扩散至下运动神经元及皮质下结构。阶段及病理模型假说试图为ALS-Plus提供了病理学证据，当ALS发展至第三阶段累及锥体外系时，便可出现PS，但例2患者的发病顺序并不完全遵循阶段假说。单就ALS-PS而言，神经递质研究似乎更具说服力，Vermeiren等^[13]认为，ALS-PS源于中缝核损伤导致5-HT减少。一方面引起谷氨酸释放的抑制性控制丧失，大量谷氨酸释放，从而导致运动神经元损伤；另一方面因为5-HT减少造成基底节﹣皮质﹣丘脑环路失调，从而引起PS，这在一定程度上解释了ALS-PS的发病机制，有望以此为ALS-PS治疗提供新的靶点。

目前，ALS-Plus发病机制尚未完全明确，ALS-Plus比单纯ALS患者的预后更差，ALS-Plus在ALS中并不罕见，但较少见诸报道，这可能与我们缺乏对ALS-Plus的认识有关。传统上将ALS定位为一种选择性累及上下运动神经元的神经退行性疾病，但最新的研究认为ALS存在多系统受累，ALS特别是ALS-Plus的临床表型具有很大的异质性^[14]。目前，国际上已提出ALS-Plus的诊断标准，然而搜索万方医学数据库，国内仅有6例疑似ALS-PS的报道(表 1)，并且没有明确提出ALS-Plus的概念。因此，本文通过两例ALS-PS的诊治过程，强调了在临床工作中加强对ALS-Plus的认识，规范疾病的诊断，将有助于避免误诊及漏诊，同时为以后ALS-Plus的系统研究提供便利。