帕金森病(Parkinson disease, PD)是一种进行性神经变性疾病。其主要特征是震颤、运动迟缓、肌强直及姿势不稳。世界范围内40岁及以上人群中的PD患病率约为0.3%^[1]。目前对PD最有效的治疗药物为左旋多巴，而接受左旋多巴类药物治疗5年的患者中多达50%会出现运动症状波动及异动症^[2]。脑深部电刺激术(deep brain electrical stimulation, DBS)是用于治疗PD晚期的手术方式^[3]。因其可减轻PD患者相关的运动症状波动及异动症，现常用于内科保守治疗疗效欠佳的病人。而DBS术后患者有癫痫发作及认知、行为等并发症。故本研究采用Meta分析的方法评价丘脑底核脑深部电刺激(subthalamic nucleus deep brain electrical stimulation，STN-DBS)治疗PD的有效性及安全性，为临床治疗提供科学依据。

1 资料与方法 1.1 文献检索

检索国内外数据库：PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI。文献语种限定为中文及英文。英文检索词：subthalamic nucleus、deep brain stimulation、DBS、STN-DBS、Parkinson disease、Outcome。中文检索词：帕金森病、脑深部电刺激、丘脑底核脑深部电刺激、疗效。检索年限为建刊至2018年9月。

1.2 文献纳入标准与排除标准

纳入标准：①研究对象：确诊为PD的患者(排除非典型或帕金森综合征)，且PD病程在4~5年上；随访时间5年；②干预措施：PD患者均接受STN-DBS术；③研究类型：为自身对照试验；④结局指标：对患者术后5年刺激/未服药(Stim-on/Med-off)与术后5年无刺激/未服药(Stim-off/Med-off)、术后5年刺激/服药(Stim-on/Med-on)与术后5年刺激/未服药(Stim-on/Med-off)的状态下统一帕金森病评估量表运动评分(Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part Ⅲ, UPDRSⅢ)、统一帕金森病评估量表日常生活评分(Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part Ⅱ, UPDRSⅡ)、抗左旋多巴等效日剂量(levodopa-equivalent daily dose, LEDD)等评价。

排除标准：①研究对象不符合纳入标准；②干预措施为脑深部电刺激但刺激靶点非丘脑底核；③结局指标未分为上述状态进行评分；④失访率过高，或随访时间未达5年。

1.3 文献筛选和数据提取

由两名研究者阅读文献文题及摘要初步筛选文献，然后细读全文并交叉核对结果。最后若提取的数据不一致可讨论协商或请第三方评判解决。Jadad量表评价文献质量，总分为7分，评分≥4分为高质量文献，评分 < 4分为低质量文献。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料的效应指标采用危险比(risk ratio, RR)；计量资料采用标准化均数差(standardized mean difference, SMD)及95%可信区间(95% confidential interval, 95%CI)描述。对各临床结果的异质性采用卡方检验，若异质性检验结果无统计学意义(P≥0.05, I²≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析，否则采用随机效应模型，并对异质性产生原因进行分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。采用漏斗图对称性评估Meta分析的发表偏倚。

2 结果 2.1 研究描述

初步检出英文文献2 833篇，经过阅读题目摘要后剔除不符合标准的文献2 822篇，进一步阅读全文符合纳入条件文献11篇；中文文献无符合纳入条件文献。文献检索流程见图 1，纳入文献基本资料见表 1。

2.2 治疗有效性Meta分析 2.2.1 运动功能

有4个研究^{[7, 11, 13, 14]}比较术后5年单独STN-DBS治疗与术后5年基线(Stim-off/Med-off)UPDRS-Ⅲ基线得分，各项研究之间无统计学异质性(P=0.22, I²=32%)，故采用固定效应模型进行合并效应分析，结果显示差异有统计学意义(SMD=-21.31, 95%CI：-25.18~-17.44, P < 0.01；图 2)，提示DBS后5年单独STN-DBS刺激仍能改善患者的运动功能。另外，纳入的9项研究^{[4, 5, 7-11, 13, 14]}共计232名帕金森患者完成了DBS后5年单独STN-DBS治疗和STN-DBS联合药物治疗的UPDRS-Ⅲ评分，各项研究之间无统计学异质性(P=0.52, I²=0%)，故采用固定效应模型进行合并效应分析，结果显示，差异有统计学意义(SMD=-7.26, 95%CI：-9.02~-5.02, P < 0.01；图 3)，提示DBS后5年STN-DBS联合药物治疗对运动功能的改善优于单独STN-DBS治疗。

2.2.2 震颤评分

共3项研究^[12-14]比较了术后5年单独STN-DBS治疗与术后5年基线震颤得分，各项研究之间无统计学异质性(P=0.21, I²=35%)，故采用固定效应模型进行合并效应分析，显示差异有统计学意义(SMD=-4.85, 95%CI：-6.11~-3.58, P < 0.01)，结果显示，DBS术后5年单独STN-DBS刺激能改善患者的震颤得分。另外，纳入的7项研究^{[4, 5, 8, 10, 11, 13, 14]}共计179名帕金森患者完成了DBS后5年单独STN-DBS治疗和STN-DBS联合药物治疗的震颤评分，各项研究之间无统计学异质性(P=0.73, I²=0%)，故采用固定效应模型进行合并效应分析，显示差异有统计学意义(SMD=-1.12, 95%CI：-1.42~-0.82, P < 0.01)，结果显示DBS术后5年STN-DBS联合药物治疗在震颤得分方面优于单独STN-DBS治疗。

2.2.3 强直评分

共3项研究^[12-14]比较了术后5年单独STN-DBS治疗与术后5年基线强直得分，各项研究之间无统计学异质性(P=0.41, I²=0)，故采用固定效应模型进行合并效应分析，显示差异有统计学意义(SMD=-3.61, 95%CI：-4.96~-2.27, P < 0.01)，结果显示，DBS术后5年单独STN-DBS刺激能改善患者的强直得分。另外，纳入的6项研究^{[1, 4, 5, 8, 10, 13]}共计165名帕金森患者完成了DBS术后5年单独STN-DBS治疗和STN-DBS联合药物治疗的强直评分，各项研究之间无统计学异质性(P=0.30, I²=18%)，故采用固定效应模型进行合并效应分析，显示差异有统计学意义(SMD=-1.74, 95%CI：-2.38~-1.10, P < 0.01)，结果显示，DBS术后5年STN-DBS联合药物治疗在强直得分方面优于单独STN-DBS治疗。

2.2.4 轴向症状评分

共4项研究^{[7, 12-14]}比较了术后5年单独STN-DBS治疗与术后5年轴向症状基线得分，各项研究之间无统计学异质性(P=0.67, I²=0)，故采用固定效应模型进行合并效应分析，显示差异有统计学意义(SMD=-3.41, 95%CI：-4.56~-2.25, P < 0.01)，提示DBS后5年单独STN-DBS刺激治疗仍能改善患者的轴向症状。另外，有7项研究^{[4, 5, 7, 10, 11, 13, 14]}共计167名帕金森患者完成了DBS术后5年单独STN-DBS治疗和STN-DBS联合药物治疗的轴向症状评分，各项研究之间无统计学异质性(P=0.69, I²=0)，故采用固定效应模型进行合并效应分析，显示差异有统计学意义(SMD=-1.21, 95%CI：-1.94~-0.49, P < 0.01)，结果显示DBS术后5年STN-DBS联合药物治疗轴向症状优于单独STN-DBS刺激治疗。

2.2.5 运动迟缓评分

共3项研究^[12-14]比较了术后5年单独STN-DBS治疗与术后5年运动迟缓基线得分，各项研究之间无统计学异质性(P=0.98, I²=0)，故采用固定效应模型进行合并效应分析，显示差异有统计学意义(SMD=-7.18, 95%CI：-9.13~-5.24, P < 0.01)，显示DBS术后5年单独STN-DBS刺激治疗能改善患者的运动迟缓。另外，有7项研究^{[4, 5, 8, 10, 11, 13, 14]}共计179名帕金森患者完成了DBS术后5年单独STN-DBS治疗和STN-DBS联合药物治疗的运动迟缓评分，各项研究之间无统计学异质性(P=0.22, I²=27%)，故采用固定效应模型进行合并效应分析，显示差异有统计学意义(SMD=-3.15, 95%CI：-4.27~-2.03, P < 0.01)，结果显示DBS术后5年STN-DBS联合药物治疗运动迟缓优于单独STN-DBS刺激治疗。

2.2.6 日常生活活动

有7项研究^{[5-8, 11, 13, 14]}共计181名帕金森患者完成了DBS术后5年单独STN-DBS治疗和STN-DBS联合药物治疗的UPDRS-Ⅱ评分，各项研究之间无统计学异质性(P=0.28, I²=19%)，故采用固定效应模型进行合并效应分析，显示差异有统计学意义(SMD=-4.2, 95%CI：-6.02~-2.82, P < 0.01)，结果显示DBS术后5年STN-DBS联合药物治疗对于改善患者日常生活方面优于单独STN-DBS刺激治疗。

2.2.7 左旋多巴等效剂量

纳入11项研究共274名PD患者，比较了术前及术后5年左旋多巴等效剂量的变化，各项研究之间有统计学异质性(P < 0.00 001, I²=86%)，故采用随机效应模型进行合并效应分析，显示差异有统计学意义(SMD=453.76, 95%CI：394.31~513.21, P < 0.01)，结果显示DBS术后5年左旋多巴等效剂量明显低于术前。

2.3 安全性(并发症)

对9项^{[4, 5, 7-11, 13, 14]}共275名患者术后并发症进行分析，手术并发症可分为手术相关、装置相关和刺激参数相关三类。

2.3.1 手术所致

脑出血12例(4.4%)；围手术期相关的意识障碍35例(12.7%)；感染6例(2.2%)；癫痫3例(1.1%)；肺栓塞1例(0.4%)；脑挫裂伤3例(1.1%)。

2.3.2 装置所致

电极移位、置换8例(2.9%)；感染1例(0.4%)；装置故障1例(0.4%)。

2.3.3 刺激所致

构音障碍、发音低沉56例(20.4%)；眼睑失用、睁眼困难38例(13.8%)；体重增加71例(25.8%)；感觉异常5例(1.8%)；运动障碍17例(6.2%)；抑郁31例(11.3%)；智能减退19例(6.9%)；躁狂12例(4.4%)；自杀或有自杀观念3例(1.1%)；幻觉5例(1.8%)。

3 讨论

DBS的临床应用是近二十年来临床神经科学最重要的进展之一。全世界有16万多名患者因各种神经和非神经疾病接受过DBS治疗，且每年接受DBS治疗的人数都在增加^[15]。DBS作为一种手术方法，绝大多数都是针对运动障碍，最常见的是帕金森病(PD)。事实上，一些随机对照试验发现，在控制PD的运动障碍症状方面，几乎没有哪种疗法像DBS那样有效^{[16, 17]}。大量研究表明，STN-DBS即使术后5年或10年也能持续改善症状^[18]。因此，DBS也被称为治疗PD的“第二次蜜月”。

本文通过系统评价DBS术联合药物治疗的临床试验，探讨术后5年DBS术联合药物治疗的有效性及安全性，结果显示：术后5年，单纯STN-DBS治疗或STN-DBS联合药物治疗能明显改善患者的运动症状(震颤、强直、运动迟缓、轴向症状)及生活质量。且术后5年患者左旋多巴等效剂量明显低于术前。研究表明DBS术后脑出血率低在0.5%~5%，通常预后较好^[19]，与本文分析脑出血率4.4%相符合，总体出血发生率较低。有研究指出DBS放置相关的癫痫发生率低于2.4%^[20]，术后感染率为1.2%~15.2%^[21-24]，本文分析得出癫痫发生率1.1%、术后感染为2.2%，与相关研究结论一致。总的来说，DBS术后并发症发生率较低。

本文共纳入11项研究共274名PD患者，还存在以下局限性：①由于本研究所纳入的文献均为临床试验，但因无法做到对患者及研究人员的双盲，故均未采用双盲，这会使研究结果发生一定的偏移；②本研究的随访以量表得分形式进行评估患者疗效，这也会使得研究结果有偏移；③纳入研究样本量不一，部分样本量较小。

综上所述，STN-DBS在术后5年无论是单纯STN-DBS治疗或STN-DBS联合药物治疗均能改善PD患者的运动症状及生活质量，且较术前明显降低了左旋多巴类药物的用量。STN-DBS术具有手术并发症少、手术安全、无损伤、可逆、可调节等优点。对于帕金森病患者来说DBS术是一个安全有效的治疗方式。