皮肌炎(dermatomyositis, DM)是临床常见的特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy, IIM)之一，主要临床特征为皮肤及骨骼肌受累，并可累及其它系统，如肺部、消化道、心脏、肾脏损害^[1]，部分患者可伴发肿瘤。自1916年首个特发性炎性肌病伴发肿瘤的病例被报道以来，皮肌炎与肿瘤的关系不断地被人们所重视，皮肌炎患者合并肿瘤概率明显高于正常人群^[2]。目前DM伴发恶性肿瘤的机制未明，本文以DM伴发肿瘤的流行病学特点，发病机制，以及肌炎特异性自身抗体在DM伴发肿瘤中的作用为重点，就近年来国内外该方面的最新研究作一系统性总结。

1 DM伴发肿瘤的流行病学特点

2012年，Gou等^[3]对近10年DM合并肿瘤的文献进行回顾，提示肿瘤的发现时间通常在确诊DM后的1年内，有患者先后或同时合并两种及以上恶性肿瘤，在国内鼻咽癌是最常见的肿瘤类型，其次为肺癌、乳腺癌、胃癌。2014年，Jeannette等^[4]回顾性分析了1 272例DM合并肿瘤的英文文献报道，发现皮肌炎合并肿瘤的标准化发病比(standardized incidence ratio, SIR)为4.79。提示DM与肿瘤有很强的关联性。DM伴发肿瘤的类型多种多样，根据SIR由高至低依次为淋巴和造血系统肿瘤(SIR 22.72)，肺部肿瘤(SIR 19.74)，卵巢肿瘤(SIR 5.39)，结肠肿瘤(SIR 4.13)等。

2 IIM自身抗体

肌炎特异性自身抗体分为传统型及新型特异性自身抗体，见于50%以上IIM患者。传统型自身抗体包括：抗氨基酰tRNA合成酶(aminoacy-tRNA synthetase, ARS)抗体(具体为抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS、Zo和Ha抗体)、抗信号识别颗粒(signal recognition particle, SRP)抗体以及抗Mi-2抗体。新型自身抗体包括抗核基质蛋白2(nuclear matrix protein-2, NXP-2)抗体、抗转录中介因子-1(transcriptional intermediary factor-1, TIF-1)抗体、抗小泛素样修饰活化酶(small ubiqutin-like modifer activating enzyme, SAE)抗体、抗黑色素瘤分化相关基因(melanoma differentiation associated gene 5, MDA5)抗体、抗3-羟基-3甲基-辅酶A还原酶蛋白(3-hydroxy 3--methylglutaryl coenzyme A reductase, HMGCR)抗体、抗cNIA抗体。

DM患者抗ARS抗体最常见，其中抗Jo-1抗体阳性率为15%~25%，其它7种抗ARS抗体阳性率较低，约为1%~5%。抗ARS抗体阳性与IIM伴发肿瘤呈负相关，常伴有抗合成酶抗体综合征，表现为技工手、关节炎、雷诺现象及发热等^[5]。抗Mi-2抗体被认为是DM特异性抗体，与皮肤损害关系密切，成人DM患者阳性率为11%~59%，幼年型皮肌炎(juvenile dermatomyositis, JDM)患者阳性率4%~10%。该抗体阳性患者肌肉损害症状较轻，合并间质性肺病以及肿瘤的可能性也较低。抗MDA5抗体出现于10%~48%东亚人群DM患者中，与无肌病性皮肌炎以及急进性间质性肺炎相关^[6]，该抗体阳性的DM患者有伴发肿瘤的个案报道。抗TIF1-γ抗体，抗NXP-2抗体、抗SAE抗体与DM合并肿瘤关系密切^{[2, 6]}。抗SRP抗体与抗HMGCR抗体可能是免疫介导的坏死性肌病特异性抗体^{[5, 6]}。抗cN1A抗体主要见于包涵体肌炎患者^[6]。

3 肿瘤相关的DM自身抗体 3.1 抗TIF-1γ抗体

2006年，一种针对155 kDa蛋白的抗体被首次描述，随后的研究证实该抗体的靶抗原为TIF-1γ蛋白。TIF-1γ蛋白参与造血细胞生成、有丝分裂、DNA修复、成骨细胞分化、病毒转录及肿瘤发生等。抗TIF-1γ抗体是皮肌炎的特异性抗体，与皮肌炎合并肿瘤高度相关。抗TIF-1γ抗体在成人皮肌炎及幼年型皮肌炎中的阳性率分别为20%~30%及30%~40%。而在成人DM伴发肿瘤患者中，抗TIF-1γ抗体阳性率为60%~80%^[2]。一项荟萃分析表明，抗TIF-1γ诊断肿瘤相关性肌炎的灵敏度为78%，特异性为89%，阳性预测值58%，阴性预测值98%^[7]。有日本学者认为，抗TIF-1γ抗体阳性的DM患者应当被分为两组，老年组(>60岁)患恶性肿瘤和肌无力的风险增加，而年轻组(25~39岁)患恶性肿瘤的风险较低，多为无肌病性皮肌炎表型^[8]。

TIF-1γ蛋白在肿瘤中的作用，主要表现在以下方面：①介导泛素化：转录中介因子-β(TGF-β)信号通路在癌症早期阶段抑制肿瘤生长。TIF-1γ使得Smad4泛素化失活，阻断TGF-β/Smad信号通路。TGF-β抗细胞增殖反应失活，进而促进肿瘤发展^[9]。②抑制上皮细胞-间充质细胞转化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)：研究表明EMT可能增加转化后细胞的侵袭性，抑制致癌基因衰老，导致肿瘤播散。TIF-1γ引起Smad4依赖性转录表达减少，抑制TGF-β诱导的EMT^[10]。③促进β链蛋白凋亡：异常活化的β链蛋白介导肿瘤形成，TIF-1γ可通过减少核β链蛋白来抑制肿瘤细胞增殖^[11]。

抗TIF-1γ抗体与皮肌炎的微血管炎症相关。2016年，Hida等^[12]对75名伴发肿瘤的炎性肌病患者研究发现，其中36名抗TIF-1γ抗体阳性的DM患者肌肉病理组织学显示束周萎缩，大量C5b-9浸润于毛细血管；而另外39名抗TIF-1γ抗体阴性炎性肌病患者并无此特征表现。有研究发现，DM患者存在辅助性T细胞17(Th17)与调节性T细胞(Treg)免疫失衡^[13]。Th17介导慢性炎症引起肌纤维破坏，Treg则维持自身免疫耐受，阻止炎症发展。Treg表达TGF-β抑制Th17介导的炎症反应^[14]。一项关于并发结肠癌的DM患者个案报导发现，该患者癌细胞中高度表达TIF-1γ，而Smad4表达显著降低^[15]。TGF-β信号通路中，Smad4具有促进肌肉生长及血管形成作用。TIF-1γ负性调控TGF-β信号通路，导致Th17/Treg免疫失衡，其次Samd4泛素化失活引起受损血管及肌肉组织修复能力下降，共同作用于DM的致病过程。

3.2 抗NXP-2抗体

抗NXP-2抗体的靶抗原为核基质蛋白2，属于核基质蛋白家族。NXP-2参与类泛素介导的转录调节，维持钙稳定并且涉及骨重塑^[2]。抗NXP-2抗体是JDM患者中最常见的特异性抗体，其阳性率为23%，常伴有皮肤钙质沉着。Fiorentino等^[16]对213名DM患者的研究显示，DM患者抗NXP-2抗体阳性率为17%，其中有17.4%合并肿瘤。另一项对于507名日本成人炎性肌病患者的研究显示，抗NXP-2抗体在DM患者中的阳性率为1.6%，其中37.5%患者在3年内被发现伴发恶性肿瘤。抗NXP-2抗体阳性DM患者易伴发肿瘤可能与NXP-2参与肿瘤抑制基因p53的激活作用相关^[17]。NXP-2经过小泛素样修饰物-1多位点修饰后，激活p53并将其定位于早幼粒细胞白血病核体，从而促进早幼粒细胞白血病的发生^[18]。Aouizerate等^[19]发现，相较于抗NXP-2抗体阴性JDM患者，该抗体阳性患者具有更加严重的肌肉症状及不良预后。其组织学特征主要为肌纤维毛细血管周围炎、肌肉缺血损伤、肌原纤维丢失，提示抗NXP-2抗体在DM的骨骼肌损害中起一定作用。

3.3 抗SAE抗体

抗SAE抗体的靶目标是小泛素样修饰物-1活化酶，SAE由SAE1及SAE2两个亚基构成，参与类泛素化作用下蛋白质的翻译后修饰，介导核质转运和信号转导，可与包括转录因子在内的靶蛋白稳定结合^{[5, 20]}。抗SAE抗体在亚洲DM患者中阳性率约2%，欧洲DM患者中阳性率为6%~8%^[6]。有研究报导抗SAE抗体阳性DM患者合并肿瘤的概率为14%~25%^[21]。SAE在肿瘤发病中的重要性来自最近的两项研究：SAE1和SAE2与原癌基因K-Ras相互作用，促进肿瘤发生；在原癌基因Myc诱导的乳腺肿瘤发生过程中，SAE2缺乏引起有丝分裂缺陷，抑制乳腺癌发展^[20]。Ge等^[22]在对7名抗SAE抗体阳性的DM患者肌肉活检中发现，多数患者肌肉组织病变相对较轻，仅有1名患者同时合并炎性细胞浸润和肌纤维坏死。关于抗SAE抗体在DM发病中的作用有待进一步研究。

DM的特异性自身抗体之间可能存在一定联系。自身抗原TIF-1γ及NXP-2均为核转录蛋白，TIF-1γ通过泛素化作用参与细胞凋亡，NXP2在类泛素化介导的转录调控中起作用，SAE促进类泛素化过程。细胞内泛素化及类泛素化异常造成蛋白质折叠障碍，引起内质网应激^[23]。对DM发病机制的研究发现，DM患者炎性肌纤维高度表达MHC-Ⅰ类分子，激活内质网应激反应。内质网应激引起线粒体功能紊乱以及氧化应激反应共同造成肌纤维损伤^{[24, 25]}，或为DM肌纤维损害机制之一。DM特异性自身抗体之间可能存在共同的致病途径。

4 DM伴发肿瘤的相关机制 4.1 隐性抗原表位形成假说

抗原表位又称抗原决定簇，是指抗原分子表面具有特殊结构和免疫活性的氨基酸基团，根据抗原表位的特异性免疫应答程度，可分为免疫优势表位、亚优势表位和隐性表位。各种导致氨基酸基团被替换的原因可致细胞表面的隐性抗原表位被暴露，机体免疫系统将自身隐性抗原视为外来物质，从而触发免疫应答。Mimura等^[26]研究发现与健康对照组相比，DM患者血清中抗p53水平明显升高，值得注意的是DM中伴发恶性肿瘤患者和单纯DM患者p53血清水平并没有显著差异。肿瘤抑制基因p53突变导致隐性抗原表位形成，产生针对p53的自身抗体。p53突变失去其正常抑癌功能，从而导致癌症发展。基因突变等原因导致隐性抗原表位形成，产生肿瘤相关的自身抗体，抑癌功能区域缺失，可能为老年DM患者伴发恶性肿瘤的机制。目前TIF-1γ蛋白与病毒的联系已有相关报道。TIF-1γ蛋白被认为是腺病毒e1b-55k结合蛋白，具有抗病毒活性，限制腺病毒基因产物表达。针对p53蛋白自身免疫反应的小鼠模型发现，病毒/ p53蛋白免疫复合物能诱发抗p53免疫应答反应，单独的p53则无此现象。由此推测，病毒蛋白与p53蛋白相互作用导致了隐藏表位产生。病毒感染等原因使得TIF-1γ相关的隐性抗原表位形成，或许为幼年型皮肌炎以及成人皮肌炎中年轻组发病的原因^[5]。

4.2 副瘤综合征假说

对于日本DM患者的研究发现，DM患者被发现合并恶性肿瘤多在确诊皮肌炎的前后1年内。1/3的DM伴发恶性肿瘤患者在成功的抗癌治疗后皮肌炎的症状及体征可缓解，且随着肿瘤的复发而再发^[27]。关于DM及肿瘤的临床过程以及DM与伴发肿瘤之间的短暂间隔都支持了一个观点，即DM可能是一种副肿瘤疾病。IIM并发肿瘤的患者，新生肌纤维中肌炎特性抗体高度表达，同时肿瘤细胞中亦存在高度表达的肌炎抗体，但是在正常组织中并无此发现，表明肌肉及肿瘤这两组细胞群存在相似抗原微环境。肿瘤细胞具有免疫原性，导致体内产生相应抗体。这些抗体与肌肉、皮肤组织中的相似的抗原成分发生交叉免疫反应，从而导致了肌肉及皮肤组织炎性病变。

5 小结

综上所述，DM与肿瘤的发生密切相关。DM确诊1年内患癌危险性最高，其伴发肿瘤的机制可能与隐性抗原表位形成、基因突变及副瘤综合征等因素有关。传统的IIM自身抗体阳性与肿瘤的发生呈负相关，而血清抗TIF1-γ抗体，抗NXP-2抗体、抗SAE抗体阳性与DM合并肿瘤呈明显正相关，以TIF-1γ在肿瘤相关的皮肌炎中阳性率最高。DM的特异性自身抗体之间存在一定关系，可能存在交叉的致病途径。