帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，其临床表现除了典型的运动症状外，还包括感觉异常(嗅觉障碍、麻木、疼痛、痉挛、视觉障碍等)、精神异常(认知损害、抑郁、焦虑、注意力缺乏、幻觉、淡漠等)、睡眠障碍(快速眼动睡眠行为障碍、失眠、不宁腿综合症、白天嗜睡等)、自主功能障碍(直立性低血压、便秘、心悸、多汗、膀胱功能障碍、性功能障碍、流涎等)非运动症状^[1]。PD-认知损害(cognitive impairment, CI)常隐匿起病，包括帕金森病轻度认知损害(PD with mild cognitive impairment, PD-MCI)和帕金森病痴呆(PD with dementia, PDD)^[2]。PD早期即可出现MCI，多数PD患者晚期会进展为PDD^[3]。近年来越来越多的研究^[4-6]发现，快速眼动睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)可能是PD患者CI的重要危险因素之一，了解RBD在PD-CI中的作用，尽早识别为PD中RBD症状，为PD-CI提供早期干预的机会，延缓PDD的出现，提高患者的生活质量。

1 RBD与PD的相关性 1.1 RBD与神经系统变性疾病

1986年，Schenck等^[4]首次对RBD进行正式的描述，指在快速眼动睡眠期正常的肌肉弛缓现象消失，并出现与梦境内容相关的暴力行为的发作性疾病^[5]，可分为特发性RBD(idiopathic RBD, iRBD)及继发性RBD(secondary RBD, sRBD)。近年来越来越多研究表明，RBD不仅是一种睡眠障碍性疾病，也可能是一种与突触核蛋白相关的神经系统变性疾病(如PD、路易体痴呆、多系统萎缩等)的早期症状。Nomura等^[6]进行的一项前瞻性研究显示，初诊为RBD的患者，82%发展为神经系统变性疾病，其中有44%被诊断为PD，发展为PD的间隔时间从数年至数十年不等。Iranzo等^[7]对44例iRBD患者随访发现，45%患者在RBD症状出现后约11年内(平均5.10年)即出现发生神经系统变性疾病，其中20%(9例)发展为PD，14%(6例)发展为路易体痴呆，2%(1例)发展为多系统萎缩。Gjerstad等^[8]对231例PD患者进行长达8年的随访观察发现，4年和8年后分别有14.3%和27.0%的患者被诊断为PD合并RBD。因此，RBD与神经退行性及变性疾病，尤其是PD有着密切的联系。

1.2 RBD与PD的病理相关性

PD特征性病理改变是黑质多巴胺能神经元大量变性丢失，残留的神经元胞浆内路易(Lewy)小体形成。德国学者Braak等^[9]对散发性PD的病理演变提出如下假设：病变开始于延髓的迷走神经背侧运动核、嗅球和嗅前核(1期)；随后向上进展到网状大细胞核和蓝斑下区——蓝斑复合体(2期)；再到达黑质、脑桥脚核、基底前脑和杏仁核(3期)，再从岛叶皮质的无颗粒细胞前部至颗粒细胞部(4期)，最终至新皮质(5、6期)。1、2期表现为PD的早期非运动症状如嗅觉减退、RBD、抑郁等，3、4期出现PD典型的运动症状，而5、6期则出现认知障碍、视幻觉等症状。目前研究^[10]认为，RBD是由调节快速眼动期睡眠的脑干相关核团及其投射通路受损引起，这些核团包括蓝斑核、前蓝斑、脑桥被盖外侧部、脚桥脚核、中缝核、背外侧核下部、导水管周围灰质腹外侧部、延髓巨细胞网状结构和腹外侧网状脊髓束等。因此，RBD的出现可能是反应了患者处于PD的运动症状前期阶段，因此RBD有望成为早期诊断PD的一个生物标记。

1.3 PD伴发RBD的影响因素

根据“Braak假说”^[9]RBD应先于PD运动症状之前出现，但临床观察发现RBD可以在PD之前出现(22%)，与PD同时出现(23%)或在PD之后出现(55%)^[11]，且并非所有PD患者均会出现RBD。Zhang等^[12]的一项Meta分析显示RBD在PD患者中的发病率为20%~72%，表明RBD的出现除了与特定的病理损伤有关外，还可能与PD患者个体差异、临床亚型、暴露环境等多种因素有关。此外，De Cock等^[11]观察到PD合并RBD患者在快速眼动睡眠期的异常行为无任何震颤、肌张力障碍或运动迟缓，这些表现与PD患者清醒状态下严重的运动障碍形成了鲜明的对比，因此，PD伴发RBD的病理学结构可能不仅仅局限于脑干核团的病变，亦可能与脑干以外结构病变有关，RBD的发病机制有待进一步研究。

2 RBD与PD-CI的相关性 2.1 PD-CI的流行病学研究

流行病学研究显示24%~60%的PD患者存在认知功能损害^[13]，约40%的PD患者疾病早期即可出现轻度认知损害^[13]。PD-MCI是PD认知功能正常与PDD之间的一种中间状态，超过40%的认知功能正常的PD患者在6年之内会出现轻度认知功能障碍^[14]。Hely等^[15]的一项前瞻性调查研究发现，随着病程发展，最终有超过80%的PD患者会发展为PDD。

2.2 RBD与PD-CI的关系

目前研究认为，PD认知功能损害主要与发病年龄、性别、病程、运动功能障碍、受教育年限、非运动症状等因素有关^[16]。Jozwiak等^[17]的研究显示，PD患者中合并RBD者较未合并BRD者更易出现CI，且认知功能下降速度更快、认知损害程度更严重，表明RBD可作为PD患者发生CI的独立危险因素。Gagnon等^[18]的一项横断面研究发现合并RBD的PD患者PD-MCI发生率为73%，而较未合并BRD的PD患者PD-MCI的发生率仅为11%。Postuma等^[19]对42例非痴呆的PD患者采用多导睡眠图监测进行为期4年的随访，发现合并RBD的PD患者痴呆的发生率为48%(13/27)，而未合并RBD的PD患者痴呆发生率为0%。

用于PD患者CI早期筛查的工具有蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和简易精神状态量表(MMSE)。既往的横断面研究^[20]显示，合并RBD的PD患者MoCA和MMSE的评分明显降低。Chahine等^[21]对423例PD患者进行了3年的随访，发现合并RBD的PD患者的MoCA评分较未合并RBD的PD患者下降幅度大。MMSE操作相对简便，不同受教育程度患者分值要求不同，且涵盖的认知领域较为全面，临床可用于对患者进行快速筛查，但其检测项目较为简单，缺乏深度及广度，所以对MCI的患者的敏感性较低。

RBD主要影响PD患者执行功能、视空间、注意力、记忆和语言功能等认知领域^[18]，患者常常同时有多个领域的认知损害^[22]。研究表明合并与未合并RBD的PD患者认知损害的领域存在一定差异。Postuma等^[19]研究发现，与未合并RBD的PD患者相比，合并RBD的PD患者主要是注意力、执行功能、情景语言记忆、视觉空间能力方面下降，与Gagnon等^[18]和Jin-Ru Zhang等^[23]的研究结论一致。

目前RBD发生时间对PD患者认知功能影响的研究存在差异，Gong等^[20]的横断面研究表明RBD发生时间对患者的MoCA评分没有影响，此外，在RBD出现在PD运动症状之后的亚组中, MoCA评分在这两种症状间隔时间较短的患者中降低更显著。Ferri等^[24]研究发现，RBD出现在PD运动症状之前或之后，MMSE评分没有差异。然而，Nomura等^[25]研究显示，RBD出现在PD运动症状之后可能加重患者认知功能损害。RBD和CI在PD患者中很常见，而且这两种症状常共同存在，然而，在PD中，RBD的发病比CI早得多^[26]，PD患者中RBD和CI是分别独立的病变过程，还是RBD促进CI的某些生物学过程，仍是一个需要进一步探究的问题。

2.3 RBD与PD-CI的病理机制相关性

综合既往研究，RBD与PD-CI的关联可能有以下两种：一种可能是RBD改变PD患者睡眠结构、影响其睡眠质量、内容，从而通过各种机制促进PD患者发生CI^[27]；另一种可能是RBD与PD-CI有相同病理机制，RBD可能存在一个更严重的神经退行性反应，从而导致认知功能下降比率更高。Braak^[9]病理演变第3阶段，路易小体出现在含有丰富的胆碱神经元的基底前脑，然而，快速眼动睡眠由脑干核团与基底前脑相互作用来调控^[10]。而Meyer等^[28]对22例PD患者及9例健康对照组进行对比研究，发现丘脑、中脑、脑桥、基底前脑、大脑皮质、海马和小脑等部位的乙酰胆碱受体的减少与PD-CI严重程度相关，表明基底前脑胆碱能神经功能障碍是RBD和PD-CI存在的共同病理基础。Latreille等^[29]发现PD-CI和RBD的脑电图有相似的特异性改变，PDD的最佳预测因子是REM期间后部区域脑电图减慢、清醒时颞区脑电图减慢、枕部主导节律较低。Gagnon等^[30]对合并RBD的非痴呆PD患者进行脑电图定量分析，发现这些患者觉醒期的额叶、顶叶、颞叶、枕叶有明显的θ波优势，而且枕区主导节律变慢。有研究^[31]显示，与认知功能正常的iRBD患者相比，iRBD合并MCI的患者在清醒和快速眼动睡眠期间中央和后部皮质区域的脑电图明显减慢。PD-CI与RBD患者中均发现脑电图减慢，也提示二者存在相同的病理损害。

2.4 RBD与PD-CI的遗传学机制相关性

目前已发现多个基因标记物与PD-CI的发生有关，但目前仅报道葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase, GBA)基因突变与PD-MCI及RBD两者均存在相关性。Cilia等^[32]对PD患者进行基因检测发现，与未携带GBA基因突变的PD患者相比，GBA基因突变携带者更易出现认知功能损害，且PDD的发生风险与GBA基因突变严重程度成正相关。Gan-Or等^[33]对iRBD患者和PD患者两个独立队列研究发现，在iRBD患者中GBA基因突变携带者占14%(37/265)，在PD患者中GBA基因突变携带者占16%(19/120)，其中9/19(47%)的患者RBD筛查问卷评分≥6分，提示很可能的RBD，而未携带GBA基因突变的PD患者中RBD筛查问卷评分≥6分的比例仅为24%(24/101)，提示GBA基因突变与RBD的发生密切相关。上述两项研究表明PD-CI和RBD的发生存在共同的遗传学机制，此外，Thaler等^[34]对1 050例PD患者进行筛查，发现GBA纯合子或复合杂合子患者的RBD患病率高于GBA杂合子PD患者。这也说明GBA突变对PD认知功能的损害可能存在“剂量依赖”。关于GBA基因突变导致患者认知功能减退的机制目前尚不清楚，Huertas等^[35]研究表明，GBA基因突变对认知损害的机制可能是干扰额叶皮质纹状体区功能及其他非多巴胺能过程，从而影响认知功能。

3 小结与展望

综上所述，PD患者发生认知功能障碍受多种因素影响，其中快速眼动睡眠行为障碍不仅是早期神经系统变性病的标志，并且影响PD患者认知功能，合并RBD的PD患者CI发生率更高，且发展为痴呆的时间更短。RBD主要影响PD患者执行功能、视空间、注意力、记忆和语言功能等认知领域。目前PD患者出现RBD及其对CI机制尚不明确，可能两者之间存在共同的病理基础和遗传机制。RBD可能是PD患者认知功能损害的重要危险因素和预测因素之一，需尽早对快速眼动睡眠行为障碍做出准确判断，寻找有效的干预方法，以减少PD-CI的发生，从而提高患者生活质量，改善PD的预后。