胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是成人中最常见、最致命的颅内原发恶性肿瘤，全球的发病率约为3.5/10万人^[1]。手术最大切除和替莫唑胺辅助放化疗后GBM患者的中位生存期为16~17个月，仅有9.8%的患者在五年内存活^[2]。无论采用何种初治手段(手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗)，肿瘤的复发都是不可避免的，因此寻找更加有效、安全的治疗方式十分关键。变频电场(alternating electric field)已被证实具有广泛的生物学作用，频率为100~300kHz的中频、低强度交变电场可以有效抑制肿瘤细胞的分裂与增殖并有潜在化疗增敏作用，同时有安全、副作用小的优点，这便是肿瘤治疗电场(Tumor Treating Fields，TTF)的雏形^[3]。本文将从TTF的基本原理、细胞生物学实验、历史回顾、重要的临床进展、卫生经济学、目前该领域存在的问题和对未来的展望等方面对TTF的研究进展作一综述。

1 TTF的基本原理与细胞生物学实验

带负电荷的电子有向正极移动的特性，在均匀的直流电场中电子会自然向正极移动，但在均匀的交变电场中，电子会根据交流电频率在两电场间来回运动，在不均匀的交变电场中电子会因整体受力作用向场强高的地方移动^[4]。TTF主要从以下两个方面干扰癌细胞有丝分离起到抗癌作用：首先肿瘤细胞由有丝分裂中期向后期过渡时电场在每个细胞内形成均匀电场，微管受到电场力的相互作用无法聚集在细胞内形成纺锤体及微管结构从而导致后续有丝分裂异常；其次有丝分裂后期时在每个细胞内产生不均匀的分布电场，导致细胞内极性的大分子(如微管蛋白，分子伴侣等)和细胞器产生“介电泳”现象，它们向有丝分裂产生的两个子细胞连接处移动，极性大分子和细胞器甚至会移出细胞外使得有丝分裂过程进一步被干扰，甚至导致细胞破坏^{[3, 4]}。

TTF在早期主要用于体外细胞株和细胞系，在神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、前列腺癌及乳腺癌等细胞株中均有培育和实验^[5]。研究发现TTF对上述癌种均有抑制增殖作用，甚至在停止TTF后，相应抑制作用仍然存在。随后的一些基础实验证实TTF的作用与电场强度、电场方向和电场频率有关，当场强增大到一定程度时恶性黑色素细胞和神经胶质瘤的增殖可以被完全抑制^[6]；如果场强方向与细胞分裂轴方向一致则TTF的抑制作用最大；不同癌种具有不同的TTF频率，加载到最适频率可以表现出TTF最大的抗肿瘤能力。

TTF不仅有单独的抗肿瘤作用也有化疗增敏作用，频率150 kHz、强度1.5 V/cm的TTF联合紫杉醇可以有效地抑制乳腺癌细胞的增殖，推测两者有共同的抗微管作用，联合其他化疗药物则表现为疗效叠加作用^[7]。TTF还可以逆转肿瘤的耐药性，同时用TTF和化疗药物处理耐药和不耐药癌株，两者的疗效近似相同。有人推测耐药性与细胞骨架的完整性、微管、线粒体等结构有关，TTF逆转耐药则和抗微管形成、触发介电电泳有关^[8]。

2 TTF的历史进展回顾

TTF的研究历经了一个漫长的过程，随着研究的不断深入，研究者也对其抗癌机制和临床疗效有了进一步的认识^[9-11]。世界上第一家专注于TTF治疗的公司成立于2000年，2003年研究TTF单用对个别局部晚期或者转移癌症患者疗效的EF-02试验正式开始，这是TTF的首个人体研究。在2004年TTF在GBM患者中开展预实验(EF-07)，2006年研究TTF在复发GBM中疗效的临床试验开始实施(EF-11)。因为其创新性和临床有效性，在2007年TTF也得到了欧洲CE认证，在2009年TTF用于新诊断GBM的关键性临床试验正式开启(EF-14)。

进入2010年后，TTF的研究步伐明显加快，而TTF所取得的成就也一个个接踵而至。2011年初，美国FDA批准Optune(一代TTF的商品名)用于复发GBM的治疗，Optune得以在美国正式上市；2013年TTF在胰腺癌中的预试验开始，同年美国FDA又批准了NovoTAL^TM系统^[12]，这进一步巩固了TTF在肿瘤治疗中地位，也奠定了其作为一种新型、有效、适应症广泛的抗癌方式的基础，随后欧洲也引入了TTF，TTF得以在欧洲上市；到2015年探究TTF在新诊断GBM中疗效的EF-14试验公布了其研究结果，TTF可以有效延长新诊断GBM患者的生存期，这一成功的临床试验也成为TTF发展史上的里程碑式；随后美国FDA批准TTF用于新诊断GBM患者的治疗，在之后TTF也在日本上市；2016年底评估TTF在非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)脑转移中应用的试验也正式开始，同时美国FDA也批准了第二代Optune在美国的应用；2017年EF-14长期随访的结果正式公布，新诊断GBM患者的长期生存可被TTF显著改善。目前NCCN指南已经更新，除了将TTF用于复发和新诊断GBM写入指南外，还第一次提出将TTF与替莫唑胺辅助放化疗一起作为胶质瘤的标准辅助治疗方案。现如今TTF的基础与临床研究仍在继续。

3 重要的临床进展

TTF在胶质瘤领域的临床研究开始于2002年，EF-02试验是TTF的首次人体研究^[7]。试验选取了6名经ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG，东部肿瘤协作组)评分不超过2，组织学证实局部晚期或转移的恶性肿瘤患者。目标人群接受100~200 kHz、场强0.7 V/cm的TTF疗法2~4周，结果证实了TTF的潜在疗效和安全性，值得一提的是这6名患者中有1位是GBM患者。6人中有1名原发乳癌皮肤转移患者出现了部分缓解；TTF的耐受性高达80%，唯一的不良反应是皮肤刺激，但是该副作用可逆，通过局部用药和调整电极位置可缓解。代号EF-07的预试验招募了10名既往接受过手术及其他辅助治疗后复发的GBM患者和10名新诊断的GBM患者，复发组只接受TTF治疗，新诊断组接受替莫唑胺(temozolomide，TMZ)和TTF治疗^{[6, 13]}。该预试验发现，只接受TTF治疗的复发GBM患者无进展生存时间(progression-free survival，PFS)为26.1周，中位生存期(overall survival，OS)为62.2周，1年存活率为67.5%；接受TMZ和TTF联合治疗的新诊断GBM患者中位PFS为155周，中位OS超过39个月，该数据远超既往在新诊断GBM中开展的临床试验结果^[14-19]。不良反应方面，在累计超过70个月的治疗中未见严重副作用，唯一的不良反应是与电极接触部位皮肤的接触性皮炎。EF-07试验初步证实了TTF在新诊断GBM中的治疗优势和安全性，也说明TTF具有延长复发GBM生存时间的潜在可能。Stupp等人^[12]开展了代号为EF-11的Ⅲ期临床试验来评估TTF在复发GBM患者中的疗效，该试验共纳入了237名KPS≥70的既往接受过放疗及TMZ和/或维持性化疗的复发GBM患者，随机分组后有120人接受TTF治疗，有117人接受单药/联合化疗。在117名化疗患者中，有36人接受贝伐单抗，36人接受伊立替康，29人接受卡莫司汀/洛莫司汀(BCNU/CCNU)，15人接受卡铂，13人接受TMZ，10人接受经典的PCV方案。试验结果显示TTF与单药/联合化疗患者的中位OS分别是6.6月和6.0月，并无统计学差异；中位PFS分别是2.2个月和2.1个月，同样无统计学差异(P=0.16)。但是化疗组的胃肠道、血液学和感染不良事件要远多于TTF组(42%VS 11%)，TTF组有16%的患者出现了接触电极部位皮肤的接触性皮炎。尔后为了比较两组的生活质量，又从各组的总人数中随机抽取了部分患者进行比较，发现在全身健康和社会功能方面两者没有显著差异，在认知功能、情感功能和角色功能方面，TTF要明显优于化疗；此外受试人群出现的食欲减退、腹泻、便秘、恶心和呕吐等副作用可能与化疗直接相关，化疗较TTF也会给病人造成更多的疼痛感和疲劳感。Mrugala等人^[20]搜集了457名从2011至2013年使用TTF治疗的复发GBM患者的健康数据，并基于此数据开展了一项回顾性研究。结果显示该回顾性研究的中位OS为9.6个月，将EF-11试验汇总后的中位OS为6.6个月，其差异具有统计学意义(hazard ratio (HR)，0.66；95%CI 0.05~0.86；P＜0.001)；1年生存率和2年生存率分别是44% VS 20%，30% VS 8%。将457名患者进行亚组分析后发现患者的预后和复发次数有明显相关性，第一次复发患者的生存时间要显著长于二次复发和多次复发；依据KPS评分，得分高的患者(90~100)生存时间也要优于得分低的患者(70~80，10~60)；另外每天佩戴TTF时间不小于18小时的患者，其总生存时间为13.5个月，也远高于佩戴时间小于18小时患者的4.0个月^[21]。TTF最常见的不良反应仍然是皮肤过敏，还有部分患者存在不同程度的热力感觉障碍和神经障碍。总之在该回顾性研究中某些临床因素和患者的预后相关，这是为患者选择治疗方式所需要考虑的问题，如复发情况、KPS评分、TTF的使用时间、贝伐单抗的使用情况等^[22]。

Stupp等人^{[23, 24]}开展了TTF在新诊断GBM患者中的Ⅲ期临床试验(EF-14)，该实验共纳入695名至少在4周前接受过手术切除/活检和放化疗的新诊断GBM患者，经过2 : 1的随机分配，有466人接受TTF和6程TMZ治疗，有229人单纯接受6程TMZ治疗，中位随访时间是40个月。结果提示试验组(TTF+TMZ)的中位PFS为6.7个月(95%CI 6.1~8.1)，中位OS为20.9个月(95%CI 19.3~22.7)；对照组(TMZ)的中位PFS为4.0个月(95%CI 3.8~4.4)，中位OS为16.0个月(95%CI 14.0~18.4)，两者在OS和PFS对比中均有明显统计学差异(P＜0.001)。与单用TMZ相比TTF和TMZ联用不增加不良事件的发生率(44% VS 48%，P=0.58)，两者不良事件的总体发生率、分布情况和严重程度类似，癫痫的发生率也相同(6%)，只有皮肤过敏反应的发生率相对较高。对于EF-14试验，也有许多研究者在随后对其进行了更深入的分析，Toms等人^[25]对入组病人的依从性做了详细的单因素分析发现有更多OS和PFS获益的病人大多依从性良好(>70%)而且每天TTF的使用时间越长，患者的生存获益就越大，值得注意的是每天佩戴TTF超过22小时，患者的5年存活率高达29.3%，远高于只用TMZ的4.5%。EF-14的试验组有228人复发，对照组有121人复发，此后Kesari等人^[26]从228名复发的患者中随机挑选131人接受TTF和胶质瘤二线化疗，从121名复发的患者中挑选73人只接受胶质瘤二线化疗，因为患者的选择和试验设计的安排，有13名只接受二线化疗的患者在试验中期改为接受TTF和二线化疗联合治疗。结果提示联合治疗的中位OS是11.8个月，单化疗的中位OS是9.2个月，两者有统计学差异；亚组分析中接受TTF和贝伐单抗治疗的中位OS是11.8个月，贝伐单抗单用的中位OS是9.0个月，两者也有统计学差异。近期的一项在复发GBM中开展的回顾性研究也发现TTF和替莫唑胺、贝伐单抗以及伊立替康三种药物联合使用可以潜在地延长复发GBM患者的OS与PFS27，但是由于其纳入人数偏少，还需要大型的前瞻性研究进一步明确其疗效。

4 TTF的卫生经济学

大型临床试验已基本证实了TTF在胶质瘤治疗中的巨大优势，但TTF设备价格昂贵，普通家庭难以承受。除临床疗效之外，研究者也从卫生经济学领域对TTF进行了研究^[28]。Bernard等人^[29]在2016年从卫生经济角度出发评价了TTF在新诊断GBM中的作用，作者结合了本国当时的物价水平和居民的消费能力，基于TTF在新诊断GBM的临床试验结果推断出：使用TTF疗法让每个病人OS延长4.08月，平均需要花费185, 476欧元，换算成年，则是花费549, 909欧元可将OS延长1年，通过标定物价和混杂因素得到596, 411欧元的花费理论上可延长1年的生存期，该数值远高于作者设定的100, 000欧元的阈值，因此Bernard等人^[29]认为虽然TTF可有效延长生存期，但是花费巨大，卫生经济效率低下，需要有关部门出台政策进行干预管控。基于EF-14试验的结果，Gregory等人^[30]同样做了卫生经济学分析，他们发现：应用TTF疗法使新诊断GBM患者的生存期延长1年平均需150, 452美元，如果想进一步改善其生活治疗则需花费188, 637美元，这笔费用大部分家庭都可承担。因此TTF具有良好的卫生经济学价值，值得推广。两项研究的差异可能是由不同年代、不同国家的国情造成的，但更为重要的是两者基于不同临床试验的结果。EF-14中TTF可将OS延长1.25年，而另一项试验则只能延长4.04个月，不同的临床结果也造成了花费和效益的差异。因TTF的卫生经济学结论尚有争议，在今后还需更多的研究来进一步验证。

5 总结与展望

目前TTF作为一种新兴的治疗方式备受瞩目但仍有许多方面需要完善：目前认为TTF抗肿瘤的机制与抗微管形成和介电电泳相关，是否还牵涉到其他机制或原理还需要实验进一步论证；其次TTF对复发和新诊断GBM的治疗已被写入NCCN指南，但是目前的证据数量仍然不够，也缺乏高质量的二次研究，一些大型临床试验在随机分组也存在一定偏倚，这都影响了TTF在临床的广泛使用；在胶质瘤领域虽有TTF和经典化疗药配伍的试验但是TTF和放疗、生物免疫治疗及更先进靶向治疗联合使用的疗效未知，需要真实世界数据进一步探究；目前已知病人的依从性、复发情况、和TTF设备的使用时间等会影响电场疗法的疗效，但是频率、电场强度的作用应通过设置对照组或亚组进一步验证。此外经典的IDH、MGMT等分子病理标志物对电场疗法的效果也值得进一步探讨。开发者应思考如何设计出频率、场强适宜，佩戴时间短、病人依从性强，价格亲民的电场设备；最后当今有关TTF的临床试验多局限于乳腺癌、黑色素瘤、胶质瘤、晚期转移NSCLC等癌种，其他常见实体肿瘤还鲜有报道，因此后期可开展多病种、大样本的试验进行验证，进一步扩大TTF的适应症。

回顾TTF的临床试验EF-02是首个TTF在人体开展的研究，EF-07预试验、EF-11证实了TTF比化疗在复发GBM中更安全、有效，EF-14试验及后续研究证实TTF与TMZ联用在新诊断GBM的疗效明显优于TMZ单用，美国FDA也陆续批准TTF在复发和新诊断GBM中使用。总之TTF通过干扰肿瘤细胞的有丝分裂过程起到抗肿瘤作用，在GBM中具有巨大的治疗优势，并且几乎无严重不良反应。未来需进一步探究TTF的机理和实用性，为胶质瘤的个体化治疗提供更加细化的适用方案，也为乳腺癌、肺癌、胰腺癌等其他癌种的治疗提供新的线索。