2019, Vol. 46扩展功能
文章信息
- 潘楚政, 武斌, 刘丽, 唐显毕
- Pan Chu-Zheng, Wu Bin, Liu Li, Tang Xian-Bi
- 载脂蛋白E基因多态性与路易体痴呆关系的Meta分析
- A meta-analysis of the relationship between APOE gene polymorphism and dementia with Lewy bodies
- 国际神经病学神经外科学杂志, 2019, 46(3): 275-281
- Journal of International Neurology and Neurosurgery, 2019, 46(3): 275-281
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文章历史
收稿日期: 2018-12-12
修回日期: 2019-05-26
路易体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)是一种在老年人群中常见的神经退行性疾病，临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出表现的精神症状[1]。在神经变性病所致的痴呆中，DLB发病率仅次于阿尔茨海默病位居第二位[2]。DLB典型的病理改变为路易小体，路易小体的主要成分是α-突触核蛋白和泛素[3]。研究表明，一些基因变异如H1G和H2单体型等与DLB患病率相关[4]。载脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)基因位于第19号染色体，主要参与脂质代谢[5]。APOE基因共包括3个等位基因：ε2(Cys-112/Cys-158)、ε3(Cys-112/Arg-158)和ε4(Arg-112/Arg-158)，分为ε3ε3、ε2ε3、ε2ε2、ε3ε4、ε4ε4和ε2ε4共6种基因型[6]。有研究表明，APOE基因多态性与神经退行性疾病密切相关[7]。目前已有多项关于APOE基因与DLB相关性的病例对照研究，但两者的关系在不同研究间仍存在争议，例如某些研究发现，APOE ε4增加了DLB的患病风险[8-10]，但是也有研究显示阴性结果[11]。同时，ε2与DLB的关系也尚不明确[8, 9, 12]。
目前尚未有APOE基因多态性与DLB易感性的Meta分析。本文对既往大样本病例对照研究进行综合，通过Meta分析的方法探索APOE基因多态性与DLB的关系，旨在为DLB遗传易感性提供循证学证据。
1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准纳入标准：①国内外公开发表的关于APOE基因多态性与DLB关系的临床研究；②研究设计为病例对照研究；③文献中一般资料齐全，数据完整；④限英文和中文；⑤研究对象为经临床明确诊断为DLB的患者；⑥结局指标为DLB患病率。
排除标准：①重复发表文献；②原始数据不能运用，联系作者也不能获得有用数据者；③仅有摘要的会议汇编、非病例对照研究、全基因组关联分析、动物实验或综述类文献。
1.2 文献检索在检索过程中分别以载脂蛋白E(APOE)基因、路易体痴呆(dementia with Lewy Bodies, DLB)、基因多态性(polymorphism, variant, mutation)等中英文相关词组为检索词，检索美国国立医学图书馆生物医学信息检索系统(PubMed)、荷兰医学文摘(EMBASE)、Cochrane图书馆以及中国知识基础设施工程(CNKI)等国内外知名数据库发表的关于APOE基因多态性与DLB关系的病例对照研究，同时查找和阅读相关研究和综述的参考文献，以避免漏检相关文献。检索时间截止至2018年4月。检索到的文献缺乏临床资料者，通过电话、邮件与作者或通讯作者联系，获取并补充相关信息。
1.3 文献筛选由两位相互独立的评估者根据纳入和排除标准，分别对文献进行筛选、提取资料并评估文献质量，如遇分歧则讨论解决或交由第3人协助裁定。
1.4 文献质量评估根据Newcastle-Ottawa文献质量评价表(NOS)对所纳入的文献进行方法学质量评价。该量表共包含8个条目，分别是研究对象选择4个条目(共计4分)，组间可比性1个条目(共计2分)，结果的测量3个条目(共计3分)，总计9分，评分>5分者为高质量文献、评分≤5分者为低质量文献，予以排除。
1.5 数据提取提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，如第一作者，发表时间、国家等；②质量评估的关键要素；③病例组和对照组基因型频率。
1.6 统计分析方法采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。计数资料采用合并的以比值比(OR)和95%可信区间(95%CI)来描述多个研究的合并结果，并根据人群分别采用亚组分析，P < 0.05认为差异有统计学意义。对各研究间进行异质性检验，根据异质性大小选择固定效应模型或随机效应模型进行数据合并。当I2>50%和P < 0.10时，即存在异质性，采用随机效应模型进行合并效应分析；当I2≤50%和P≥0.10时，即无异质性，采用固定效应模型进行合并效应分析。绘制漏斗图对所纳入文献的潜在发表偏倚进行评估，采用逐一剔除的方法评估研究结果的稳定性。
2 结果 2.1 文献检索结果共检索到301篇可能相关文献，其中PubMed 118篇、EMBASE 177篇、Cochrane图书馆1篇、CNKI 5篇；排除60篇重复文献，通过阅读文题和摘要排除了173篇文献；剩下的68篇文献通过阅读全文进一步筛查，排除了43篇不符合纳入标准的文献以及4篇NOS≤5分的文献[13-16]，最终入选21篇文献[8, 9, 11, 12, 17-33](图 1)。21项研究共纳入7450例受试者，其中DLB患者1178例，对照组6272例，其中17篇研究对象为高加索人群(表 1)。
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| 图 1 文献筛选流程图 |
| 作者 | 发表 年份 |
国家/ 人种 |
样本量(病例/对照) | DLB | 正常人 | |||||||||||||||||||
| ε2ε2 | ε2ε3 | ε2ε4 | ε3ε3 | ε3ε4 | ε4ε4 | ε4+* | ε2 | ε3 | ε4 | ε2ε2 | ε2ε3 | ε2ε4 | ε3ε3 | ε3ε4 | ε4ε4 | ε4+ | ε2 | ε3 | ε4 | |||||
| Singleton, A. B.[8] | 2002 | 英国 | 76/111 | 0 | 7 | 4 | 24 | 36 | 5 | 45 | 11 | 91 | 50 | 0 | 19 | 2 | 65 | 24 | 1 | 27 | 21 | 173 | 28 | |
| Lovati, C. [11] | 2010 | 意大利 | 40/735 | 0 | 4 | 0 | 25 | 11 | 0 | 11 | 4 | 65 | 11 | 1 | 29 | 10 | 382 | 267 | 46 | 323 | 41 | 1 060 | 369 | |
| Kobayashi, S. [9] | 2011 | 日本 | 50/279 | 0 | 5 | 2 | 24 | 16 | 3 | 21 | 7 | 69 | 24 | 0 | 20 | 2 | 208 | 46 | 3 | 51 | 22 | 482 | 54 | |
| Keogh, M. J. [36] | 2016 | 英国 | 87/93 | 0 | 6 | 0 | 33 | 45 | 3 | 48 | 6 | 117 | 51 | 2 | 12 | 0 | 54 | 24 | 1 | 25 | 16 | 144 | 26 | |
| Fehér, á. [32] | 2009 | 匈牙利 | 35/175 | 0 | 1 | 0 | 16 | 17 | 1 | 18 | 1 | 50 | 19 | 2 | 25 | 0 | 125 | 19 | 4 | 23 | 29 | 294 | 27 | |
| Chen, K. L. [33] | 2016 | 中国 | 44/1 149 | 0 | 3 | 0 | 31 | 9 | 1 | 10 | 3 | 74 | 11 | 8 | 154 | 21 | 802 | 156 | 8 | 185 | 191 | 1914 | 193 | |
| Borroni, B. [30] | 2006 | 意大利 | 82/81 | 0 | 4 | 0 | 47 | 26 | 5 | 31 | 4 | 124 | 36 | 0 | 5 | 0 | 58 | 17 | 1 | 18 | 5 | 138 | 19 | |
| Berge, G. [12] | 2014 | 挪威 | 156/643 | 1 | 7 | 7 | 64 | 63 | 14 | 84 | 16 | 196 | 100 | 4 | 105 | 23 | 365 | 131 | 17 | 171 | 136 | 965 | 185 | |
| Zintl, M. [23] | 2009 | 德国 | 6/54 | 0 | 0 | 0 | 3 | 3 | 0 | 3 | 0 | 9 | 3 | 0 | 12 | 1 | 33 | 8 | 0 | 9 | 13 | 86 | 9 | |
| Tsuang, D. [24] | 2013 | 美国 | 91/269 | 1 | 6 | 8 | 37 | 28 | 11 | 47 | 16 | 108 | 58 | 3 | 37 | 3 | 192 | 32 | 2 | 37 | 46 | 453 | 39 | |
| Nielsen, A. S. [25] | 2003 | 荷兰 | 12/163 | 0 | 2 | 1 | 7 | 2 | 0 | 3 | 3 | 18 | 3 | 3 | 19 | 2 | 102 | 37 | 0 | 39 | 27 | 260 | 39 | |
| Kalman, J. [26] | 2003 | 高加索人 | 37/51 | 0 | 1 | 0 | 17 | 18 | 1 | 19 | 1 | 53 | 20 | 0 | 6 | 0 | 38 | 6 | 1 | 7 | 6 | 88 | 8 | |
| Jairani, P. S. [27] | 2016 | 印度 | 12/138 | 0 | 1 | 1 | 7 | 2 | 1 | 4 | 2 | 17 | 5 | 5 | 8 | 3 | 82 | 34 | 6 | 43 | 21 | 206 | 49 | |
| Skillbäck, T. [28] | 2018 | 瑞典 | 13/1 265 | 0 | 1 | 1 | 6 | 4 | 1 | 6 | 2 | 17 | 7 | 10 | 140 | 28 | 760 | 296 | 31 | 355 | 188 | 1 956 | 386 | |
| Rowe, C. C. [22] | 2007 | 澳大利亚 | 9/27 | 0 | 0 | 0 | 2 | 6 | 1 | 7 | 0 | 10 | 8 | 0 | 6 | 1 | 13 | 6 | 1 | 8 | 7 | 38 | 9 | |
| St Clair, D. [19] | 1994 | 英国 | 39/47 | - | - | - | - | - | - | - | 3 | 48 | 27 | - | - | - | - | - | - | - | 3 | 79 | 12 | |
| Benjamin, R. [18] | 1995 | 英国 | 28/46 | - | - | - | - | - | - | - | 5 | 31 | 20 | - | - | - | - | - | - | - | 7 | 71 | 14 | |
| Struyfs, H. [29] | 2015 | 比利时 | 16/11 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 3 | - | - | - | |
| Nervi, A. [21] | 2008 | 美国 | 159/364 | - | - | - | - | - | - | 62 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 93 | - | - | - | |
| Sohma, H. [20] | 2013 | 日本 | 50/279 | - | - | - | - | - | - | 21 | - | - | 27 | - | - | - | - | - | - | 51 | - | - | 57 | |
| Boot, B. P. [17] | 2013 | 美国 | 136/292 | - | - | - | - | - | - | 83 | - | - | 136 | - | - | - | - | - | - | 140 | - | - | 175 | |
| 注：* ε4+: APOE ε4携带者；“-”表示情况不明 | ||||||||||||||||||||||||
在ε4等位基因相关的比较模型中，结果显示差异均有统计学意义：ε4 vs. ε3(OR=2.51, 95%CI: 1.87~3.38, P < 0.001)、ε4 vs. ε2(OR=2.71, 95%CI: 1.73~4.26, P=0.007)、ε4 vs. ε2+ε3+ε4(OR=2.14, 95%CI: 1.74~2.63, P=0.001)、ε4携带者vs. ε2+ε3+ε4携带者(OR=1.88, 95%CI: 1.52~2.31, P < 0.001)。在ε4相关基因型的比较模型中，结果显示差异均有统计学意义：ε4ε4 vs. ε3ε3(OR=4.24, 95%CI: 2.79~6.43, P < 0.001)、ε3ε4 vs. ε3ε3(OR=2.58, 95%CI: 1.80~3.70, P < 0.001)、ε3ε4+ε4ε4 vs. ε3ε3(OR=2.70, 95%CI: 1.86~3.93, P < 0.001)、ε4ε4 vs. ε3ε3+ε3ε4(OR=3.25, 95%CI: 2.14~4.95, P < 0.001)。综上，在所有关于APOE ε4的比较模式中，我们发现ε4为危险因素(表 2)。等位基因ε4 vs. ε3森林图见图 2。
| 等位基因 | 纳入 研究数 |
样本量 (病例/对照) |
关联分析 | 异质性 | 模型 | |||
| OR(95%CI) | P | I2 | P | |||||
| ε4 vs. ε3等位基因 | 17 | 817/5 326 | 2.51(1.87, 3.38) | ＜0.001 | 70% | ＜0.001 | 随机效应 | |
| ε4 vs. ε2等位基因 | 17 | 817/5 326 | 2.71(1.73, 4.26) | 0.007 | 52% | ＜0.001 | 随机效应 | |
| ε4 vs. ε2+ε3+ε4等位基因 | 19 | 1 003/5 897 | 2.14(1.74, 2.63) | 0.001 | 56% | ＜0.001 | 随机效应 | |
| ε4 vs. ε2+ε3+ε4携带者 | 19 | 1 111/6 179 | 1.88(1.52, 2.31) | ＜0.001 | 49% | 0.008 | 随机效应 | |
| ε4ε4 vs ε3ε3 | 15 | 750/5 226 | 4.24(2.79, 6.43) | ＜0.001 | 16% | 0.28 | 固定效应 | |
| ε3ε4 vs ε3ε3 | 15 | 750/5 227 | 2.58(1.80, 3.70) | ＜0.001 | 62% | ＜0.001 | 随机效应 | |
| ε3ε4+ε4ε4 vs ε3ε3 | 15 | 750/5 228 | 2.70(1.86, 3.93) | ＜0.001 | 68% | ＜0.001 | 随机效应 | |
| ε4ε4 vs ε3ε3+ε3ε4 | 15 | 750/5 229 | 3.25(2.14, 4.95) | ＜0.001 | 0% | 0.45 | 固定效应 | |
| ε2 vs. ε3等位基因 | 17 | 817/5 326 | 0.84(0.66, 1.08) | 0.18 | 25% | 0.17 | 固定效应 | |
| ε2 vs. ε2+ε3+ε4等位基因 | 17 | 817/5 326 | 0.60(0.54, 0.89) | 0.004 | 24% | 0.19 | 固定效应 | |
| ε2 vs. ε2+ε3+ε4携带者 | 15 | 750/5 225 | 0.69(0.53, 0.90) | 0.007 | 27% | 0.16 | 固定效应 | |
| ε2ε2 vs ε3ε3 | 15 | 750/5 226 | 1.37(0.54, 3.48) | 0.5 | 0% | 0.96 | 固定效应 | |
| ε2ε3 vs ε3ε3 | 15 | 750/5 227 | 0.76(0.55, 1.05) | 0.51 | 0% | 0.1 | 固定效应 | |
| ε2ε3+ε2ε2 vs ε3ε3 | 15 | 750/5 228 | 0.75(0.54, 1.03) | 0.08 | 0% | 0.58 | 固定效应 | |
| ε2ε2vs.ε3ε3+ε2ε3 | 15 | 750/5 229 | 1.43(0.56, 3.62) | 0.45 | 0% | 0.97 | 固定效应 | |
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| 图 2 等位基因ε4与ε3患病风险比较的森林图 |
等位基因ε2仅在等位基因ε2 vs. ε2+ε3+ε4(OR=0.69, 95%CI: 0.54~0.89, P=0.004)和ε2携带者vs. ε2+ε3+ε4(OR=0.69, 95%CI: 0.53~0.90, P=0.007)中有差异(表 2)。等位基因ε2 vs. ε3森林图见图 3。
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| 图 3 等位基因ε2与ε3患病风险比较的森林图 |
由于亚洲相关文献有限，我们仅在高加索人群中进行亚组分析。在高加索人群中，分析结果基本相似，参见表 3。
| 比较 | 纳入 研究数 |
样本量 (病例/对照) |
关联分析 | 异质性 | 模型 | |||
| OR(95%CI) | P | I2 | P | |||||
| ε4 vs. ε3等位基因 | 14 | 711/3 760 | 2.67(1.90, 3.47) | ＜0.001 | 0.72 | ＜0.001 | 随机效应 | |
| ε4 vs. ε2等位基因 | 14 | 711/3 760 | 2.99(1.78, 5.04) | ＜0.001 | 0.55 | ＜0.001 | 随机效应 | |
| ε4 vs. ε2+ε3+ε4等位基因 | 15 | 847/4 061 | 2.17(1.69, 2.79) | ＜0.001 | 0.63 | ＜0.001 | 随机效应 | |
| ε4 vs. ε2+ε3+ε4携带者 | 15 | 955/4 343 | 1.86(1.46, 2.43) | ＜0.001 | 0.58 | 0.003 | 随机效应 | |
| ε4ε4 vs ε3ε3 | 12 | 644/3 659 | 4.23(2.69, 6.64) | ＜0.001 | 0.31 | 0.160 | 固定效应 | |
| ε3ε4 vs ε3ε3 | 12 | 644/3 659 | 2.84(1.87, 4.30) | ＜0.001 | 0.66 | ＜0.001 | 随机效应 | |
| ε3ε4+ε4ε4 vs ε3ε3 | 12 | 644/3 659 | 2.96(1.91, 4.58) | ＜0.001 | 0.71 | ＜0.001 | 随机效应 | |
| ε4ε4 vs ε3ε3+ε3ε4 | 12 | 644/3 659 | 3.31(2.14, 5.13) | ＜0.001 | 0.15 | 0.300 | 固定效应 | |
| ε2 vs. ε3等位基因 | 14 | 711/3 760 | 0.82(0.63, 1.08) | 0.160 | 0.15 | 0.290 | 固定效应 | |
| ε2 vs. ε2+ε3+ε4等位基因 | 14 | 711/3 760 | 0.66(0.50, 0.86) | 0.003 | 0.16 | 0.280 | 固定效应 | |
| ε2 vs. ε2+ε3+ε4携带者 | 12 | 644/3 659 | 0.65(0.48, 0.87) | 0.004 | 0.2 | 0.250 | 固定效应 | |
| ε2ε2 vs ε3ε3 | 12 | 644/3 659 | 1.42(0.50, 4.02) | 0.510 | 0 | 0.880 | 固定效应 | |
| ε2ε3 vs ε3ε3 | 12 | 644/3 659 | 0.71(0.49, 1.03) | 0.070 | 0 | 0.630 | 固定效应 | |
| ε2ε3+ε2ε2 vs ε3ε3 | 12 | 644/3 659 | 0.71(0.50, 1.02) | 0.060 | 0 | 0.700 | 固定效应 | |
| ε2ε2vs.ε3ε3+ε2ε3 | 12 | 644/3 659 | 1.49(0.52, 4.22) | 0.450 | 0 | 0.890 | 固定效应 | |
采用逐个排除的方法进行敏感性分析。仅等位基因ε2 vs. ε2+ε3+ε4和ε2携带者vs. ε2+ε3+ε4这两个比较模型在排除Berge等[12]研究后，结果由有差异变为无差异，而其余比较模型中效应量均无明显变化，纳入研究结果无明显异质性，提示该研究结果稳定性好。纳入文献的漏斗图呈对称性，提示不存在发表偏倚，等位基因ε4 vs. ε3漏斗图见图 4。
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| 图 4 等位基因ε4与ε3患病风险比较的漏斗图 |
APOE基因编码载脂蛋白E，这是一种参与脂质结合、转运和受体介导胞吞作用的蛋白质[5]。载脂蛋白E通过影响淀粉样蛋白β的聚集和清除从而增加阿尔茨海默病易感性，同时它可能还参与了tau磷酸化、神经可塑性和神经炎症等其他神经退行性疾病病理过程[34, 35]。
早在20年前，有研究发现，APOE ε4等位基因与DLB发病有关[18]，这一结论在许多研究中得到了证实[8-11, 36]。同时，最近一项的关于DLB的GWAS研究表明APOE基因位点与DLB具有相关性[37]。Berge等[12]研究发现，ε2等位基因在DLB中具有保护作用。但这一结论并未在其他研究中得到证实[8-11, 36]。本研究发现APOE ε4等位基因增加了DLB患病风险，并且携带ε4等位基因数量越多，患病风险越大。而APOE ε2等位基因与DLB无明显相关性。
APOE基因和DLB之间的关联机制目前尚不清楚。Gomperts等[38]发现，APOE ε4与DLB患者大脑中的淀粉样蛋白沉积有关。然而，在无或较少阿尔茨海默病相关病理改变的DLB患者中，DLB患病风险依然与APOE ε4呈很强相关性[12]，这表明除了淀粉样蛋白途径外，APOE基因可能还参与其他痴呆相关的病理途径。体外研究发现，极低水平的载脂蛋白E能够导致α-突触核蛋白聚集，这可能是α-突触核蛋白诱导神经变性的潜在发病机制[39]。
在本研究中，比较模型的灵敏度分析结果是一致和稳定的。在APOE ε4比较模型中，Meta分析结果均显示APOE ε4与DLB患病风险显著相关。在等位基因ε2 vs.ε2+ε3+ε4和ε2携带者vs. ε2+ε3+ε4比较模型的一致性分析中，排除Berge等[12]的研究后，结果变为无明显差异，表明结果为不可靠，应谨慎对待。因此本研究发现ε2与DLB易感性无明显相关性。
不过，本研究存在以下局限性：①纳入分析的21项病例对照研究中，7项研究[17-22, 29]未提供确切的等位基因或携带者数据，这可能对分析结果造成影响。②由于对照组来自医院而不是社区、缺少病理学或尸检证实的DLB诊断、临床的复杂性和病理异质性，汇总的研究间存在遗传差异性，因此需要更多的大样本研究来避免假阳性和假阴性结果。③我们的荟萃分析仅包含4篇亚洲人群的文章[9, 20, 27, 33]，而17篇文章为基于高加索人群的研究[8, 11, 12, 17-19, 21-26, 28-32]。这些因素都可能造成结论偏差。同时，鉴于DLB病因尚不明确，应该将更多的因素纳入Meta分析，例如发病年龄、性别、病理标准、临床表现、生活习惯以及其他相关基因(如GBA、SNCA等)。
4 结论本研究结果证明APOE基因多态性与DLB具有相关性，APOE ε4是DLB发病的危险因素，APOE ε2与DLB易感性无明显相关性。
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