2019, Vol. 46扩展功能
文章信息
- 左云燕, 温海霞, 徐恩
- 赖氨酸去甲基化酶2与神经系统疾病
- 国际神经病学神经外科学杂志, 2019, 46(2): 210-213
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文章历史
收稿日期: 2018-08-17
修回日期: 2019-01-23
2. 低氧适应转换医学北京市重点实验室, 北京市 100053
大脑的生长发育过程极其复杂，涉及多种调控因素。而表观遗传调控系统通过调节基因组的结构和功能，影响大脑的生长发育、神经细胞的多样性、突触和神经网络的连通性和可塑性、复杂的认知和行为表型[1]。其中，组蛋白甲基化修饰由赖氨酸甲基化转移酶和去甲基化酶调节。赖氨酸去甲基化酶2(lysine(K)-specific demethylase 2, KDM2)可使特定组蛋白赖氨酸残基发生去甲基化[2]或泛素化[3]，从而负性调节真核生物基因转录。此外，KDM2直接参与了大脑发育过程。
胚胎发育的早期，KDM2在哺乳动物的前脑、小脑、枕叶以及中央后回有较高的表达，并随发育阶段和年龄的增长而变化[4]。KDM2的基因突变和表达异常，可通过影响靶基因的去甲基化或泛素化修饰，改变靶基因的转录水平，从而调控下游信号通路分子的表达，影响神经细胞的生成、凋亡、氧化应激、能量代谢以及神经递质合成等过程，在神经系统疾病的发生和发展中发挥重要作用。本文将就KDM2的分子结构、功能以及与一些神经系统疾病的关系等方面的研究做一综述。
1 KDM2的分子生物学特性 1.1 KDM2的分子结构KDM2是一类进化保守且广泛存在的核蛋白，其家族主要成员包括：赖氨酸去甲基化酶2A(lysine-specific demethylase 2A, KDM2A)和赖氨酸去甲基化酶2B(lysine-specific demethylase 2B, KDM2B)。KDM2A又称为Jhdm1a、Ndy2、FBXL11，含1162个氨基酸残基，相对分子质量为132 kDa，其编码基因位于染色体11q13.2；KDM2B又称为Jhdm1b、Ndy1、FBXL10，含1336个氨基酸残基，相对分子质量为152 kDa，其编码基因位于染色体12q24.31[4]。KDM2的N端保守区主要含4个结构域：①Jumonji C(JmjC)结构域，在α-酮戊二酸和亚铁离子作用下使赖氨酸发生去甲基化[5]；②锌指(CXXC Zinc finger, CXXC-ZnF)结构域，调控KDM2识别和结合未甲基化修饰的启动子区CpG双核苷酸(cytosine/guanine dinucleotides, CpG)岛[6]；③植物同源结构域(plant homeodomain, PHD)，调节KDM2识别核小体[7]；④F-盒蛋白(F-Box)结构域，与S-期激酶关联蛋白1(S-Phase kinase associated protein 1, SKP1)结合形成SKP1-CULLIN-F-BOX(SCF)复合体[8]。而C端则包含6~7个亮氨酸重复序列(leucine-rich repeat, LRR)结构域，也影响KDM2与蛋白相互识别与结合，常与F-Box结构域共存于SCF复合体的亚基蛋白中[9]。
1.2 KDM2的功能 1.2.1 组蛋白赖氨酸去甲基化组蛋白赖氨酸的甲基化状态是动态可逆的：它既可由特异的赖氨酸甲基化转移酶(lysine methyltransferases, KMTs)催化完成，也可被相应的赖氨酸去甲基化酶(lysine demethylase, KDMs)去除[10]。赖氨酸残基的去甲基化修饰可作用于单甲基化(me1)、二甲基化(me2)和三甲基化(me3)的底物，进而增加组蛋白修饰调节基因表达的复杂性[2]。Tsukada等[5]于2006年通过甲基化酶生化分析和质谱实验，发现KDM2的去甲基化酶活性。KDM2直接结合未甲基化修饰的CpG岛，使邻近启动子上特定组蛋白赖氨酸残基去甲基化，在转录水平调控细胞周期相关基因的表达或在细胞分裂期直接影响染色质结构，从而控制细胞周期。研究发现，KDM2A可使H3K36me1/2/3发生去甲基化，导致基因沉默[11]。除H3K36me2的去甲基化酶活性外[12]，KDM2B还介导H3K4me3[13]、H3K79me2/3[14]去甲基化修饰，诱导靶基因沉默。
1.2.2 参与底物蛋白的泛素化过程KDM2的特征性F-box结构域[15]是E3泛素化连接酶的重要组成部分，可结合E3泛素化连接酶骨架蛋白SKP1和特异性底物，诱导底物蛋白泛素化[16]。KDM2B的泛素化底物包括组蛋白和非组蛋白。KDM2B通过非经典多梳抑制复合体(polycomb repression complex, PRC)1.1诱导组蛋白的泛素化修饰，从而改变靶基因的转录水平。在胚胎干细胞中，KDM2B结合染色体上未甲基化的CpG岛，促进PRC1.1向后者招募。随后，PRC1.1将泛素分子粘附在组蛋白H2A的119位赖氨酸(H2AK119ubl)上。泛素化的H2AK119ubl招募PRC2，使H3K27发生三甲基化，最终沉默靶基因[17]。KDM2B还可通过形成SCF复合体发挥E3泛素化连接酶的作用。作为CUL1-RING泛素连接酶复合体(CRL1/SCFKDM2B)的一个亚基，KDM2B与SKP1相互作用，形成SCF-E3泛素连接酶复合体，并通过其LRR结构域特异性识别底物，介导非组蛋白的泛素化降解[18]。
2 KDM2与神经系统疾病 2.1 KDM2与神经系统发育障碍组蛋白赖氨酸残基的甲基化水平影响染色体结构和基因转录，继而调控哺乳动物的早期发育和细胞分化。Testoni等[19]在先天畸形的罗马诺拉肉牛中发现，KDM2B的错义突变可导致面部畸形、腹水和肝硬化等致死性多器官发育异常。在一组神经系统疾病的沙特阿拉伯患者中，Charng等[20]应用全基因组外显子测序及生物信息学分析技术，筛查出部分神经发育障碍的致病基因。其中，KDM2B纯合突变与发育迟缓、小头畸形、肌张力降低及婴儿痉挛症等密切相关。Fukuda等[21]发现，在小鼠胚胎诱导KDM2B纯合突变后，E9.5期可见细胞周期抑制因子p19ARF的表达显著上调，并引起神经上皮和间质的凋亡增加，导致小鼠出生后出现神经管关闭不全，伴无脑畸形、视网膜缺损和卷曲尾，并在短期内死亡。另一项研究表明，KDM2A通过抑制周期素依赖性激酶抑制基因p21Cip1调节细胞增殖。KDM2A缺陷则可引起小鼠胚胎生长迟滞或神经管闭合缺陷，甚至致死[22]。在小鼠的胚胎纤维母细胞中，过表达KDM2B通过结合迁移相关基因的启动子影响细胞迁移活动，进而调节胚胎发育时期组织形成[23]。
2.2 KDM2与胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)是最常见的侵袭性颅内肿瘤，临床表现为颅高压、精神异常、卒中发作等。研究发现，促凋亡蛋白和抑凋亡蛋白编码基因的表观遗传修饰改变，可导致GBM细胞对促凋亡因素不敏感。而GBM细胞的抵抗作用主要依赖于表观遗传调控分子对肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)的调节[24]。Kurt等[25]通过抑制U87胶质瘤细胞系的48种染色质修饰酶基因发现，KDM2B是TRAIL诱导凋亡反应的调节器之一。过表达KDM2B可抑制TRAIL诱导的凋亡反应，促进肿瘤生长。相较于正常人脑组织，胶质瘤细胞的KDM2B蛋白水平不仅明显升高，且升高的程度还与胶质瘤的病理分级相关。沉默U87和U251胶质瘤细胞系的KDM2B，可上调细胞周期素依赖性激酶抑制因子p21或下调周期素cyclin D1的表达，阻滞细胞周期并抑制GBM细胞增殖。上述结果提示，KDM2B不仅有望成为GBM治疗的一种潜在促凋亡靶点，还可能成为胶质瘤的临床诊断和预后评估的一种新型生物标记物[26]。
2.3 KDM2与阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种进展性神经退行性疾病，特征性表现为认知功能逐渐下降。载脂蛋白E ε4(apolipoprotein ε4, APOE ε4)是目前唯一公认的AD遗传危险因素。近年来国内外关于AD与单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)关系的报道较多。一项有关AD致病基因的研究表明，在未携带APOE ε4的AD患者中检测到5个与疾病相关的遗传易感基因，其中相关性最强的是KDM2B(rs28604990和rs7955747)。数量性状研究显示，脑脊液生物标记物p-tau181p和p-tau181p/Aβ42在KDM2B的SNP之间的差异具有统计学意义，提示KDM2B风险单倍型可影响脑脊液Aβ42和p-tau181p的表达，并与其他SNP风险等位基因一起产生叠加效应，影响AD的发病[27]。在AD前驱期，KDM2B的CpG岛甲基化水平与神经炎性淀粉样斑块的形成有关[28]。KDM2B通过影响神经炎性淀粉样斑块的形成，直接参与AD的发病。另一方面，β淀粉样蛋白聚集在线粒体，影响线粒体动力学和干扰线粒体能量代谢，后者通过柠檬酸循环途径调节核染色质的表观遗传修饰状态，随机干扰基因表达，诱导神经元发生退行性改变[29]。而KDM2B可通过影响柠檬酸循环介导的线粒体和细胞核之间的物质转运，间接影响AD的发病。
2.4 KDM2与脑缺血近年来，表观遗传调控在脑缺血中的作用备受关注[30]。Chakravarty在CD1小鼠单侧颈内动脉闭塞模型的纹状体发现，大量KMTs和KDMs参与了缺血再灌注后神经损伤和后续的神经修复与再生过程[31]。在低氧条件下，KDM2家族成员表达上调，该过程主要依赖于低氧诱导因子1的调节[32]。而在大鼠短暂性全脑缺血模型中，海马CA1区低氧诱导因子1的上调在脑缺血后发挥神经保护作用[33]。Polytarchou等[34]证实KDM2B可下调活性氧分子调节基因和上调还原基因的表达，支持细胞抵抗氧化应激。Li等[35]在急性缺血性脑卒中患者血液样本和神经母细胞瘤细胞氧糖剥夺模型中发现，促凋亡因子miR-146a表达下调，其下游KDM2B的mRNA降解减少，继而上调抗凋亡因子KDM2B的表达并保护脑缺血细胞。尽管KDM2在脑缺血中的作用和机制还未被完全阐明，但KDM2在凋亡、氧化应激、神经元重编码等相关的研究结果提示KDM2在脑缺血中可能发挥重要作用。
3 结语作为关键的表观遗传分子，KDM2对维持神经系统的正常发育起重要作用，其基因突变和表达异常影响神经系统的发育，与某些神经系统疾病如AD，GBM和脑缺血等的发生与发展密切相关。KDM2通过其组蛋白去甲基化酶活性和组蛋白E3泛素化连接酶活性，重构染色质和影响下游靶基因的表达，从而调节神经细胞的生长和凋亡。因此，深入探讨KDM2在神经系统疾病中的作用以及KDM2的调控机制，将为研发以KDM2为靶点的新型药物，为与之相关的神经系统疾病的治疗提供新的思路。
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