1864年Jackson首次提出脑血管疾病与癫痫的关系。发生在脑卒中后一定时间内的癫痫发作称脑卒中后癫痫(post-stroke epilepsy, PSE)，且在脑卒中和其他脑部结构变化及代谢性病变之前没有癫痫病史。目前还没有关于PSE发病率的统一数据。PSE发病率的差异和纳入临床研究诊断标准、卒中类型及位置、纳入患者的种族与地域、样本量、研究设计等均有相关性。本文针对PSE的病因、临床特点、重点是发病机制进行综述。

1 PSE病因

蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)、脑出血、脑梗死是PSE发病的主要病因。曾杨滨等^[1]回顾分析了1465例脑卒中患者得出结论，PSE发病率为8.68%，其中SAH导致的PSE发病率为11.36%，脑出血导致的PSE发病率为10.61%，脑梗死导致的PSE发病率为7.60%。

2 PSE分类

PSE有多种分类体系和不同分类标准，根据不同的癫痫发作时间分为早发性癫痫(early seizure, ES)及迟发性癫痫(late seizure, LS)^[2]。国际抗癫痫联盟(international league against epilepsy, ILAE)将1周定为ES和LS的时间段界限，而国内专家通常将2周作为ES和LS的时间段界限。PSE可发生在卒中当时甚至数年后，其高峰期在卒中后6~12个月^[3]。PSE累计发病率1年后为6.1%，5年后为9.5%，10年后为11.5%^[4]。

3 PSE发病机制 3.1 ES发病机制 3.1.1 缺血性ES发病机制

① 脑神经递质平衡失调。脑组织缺血缺氧后大量谷氨酸(glutamic acid, GA)从突触前膜释放至突触间隙，导致局部脑细胞的代谢障碍而引起细胞毒性作用和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)受体发生变性，降低其抑制功能，降低癫痫阈值，并增加海马和皮质神经细胞的兴奋性，导致癫痫。尽管对于PSE发作的其他递质潜在的诱发作用研究很少，但多巴胺和5-羟色胺似乎有助于控制边缘系统或海马区的癫痫发作^[5]。②脑受累部位微环境电解质紊乱。ES的独立危险因素之一为电解质紊乱。卒中灶神经细胞缺血缺氧，导致细胞外电解质代谢紊乱，钠泵衰竭，Na⁺、Ca²⁺内流大量聚积引发神经细胞异常放电导致癫痫。③卒中灶脑血流量减少、脑灌注不足，神经元代谢障碍、过度兴奋导致癫痫发作。对缺血性损伤，大脑的不同部位有选择性易损性，以海马区最为敏感，更容易成为癫痫灶。④脑卒中灶葡萄糖转运代谢障碍导致神经元能量代谢障碍引起癫痫发作，目前可通过PET检测出神经细胞存在营养代谢异常。⑤脑卒中后脑脊液循环障碍，颅内压增高，导致更加严重的外周缺血，也可引发神经元异常放电。⑥缺血性脑血管病血管再通导致脑组织再灌注损伤，这种情况在支架植入术后脑组织自动调节障碍促使癫痫发作更是如此。⑦脑卒中是一种强烈的应激反应，这能引起体内相关激素的变化。脑卒中激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)，导致血浆皮质醇水平升高。血浆皮质醇可以调节神经细胞的兴奋性，引起神经细胞异常放电。急性卒中的早期可见高皮质醇血症，也是ES的原因之一。

3.1.2 出血性ES发病机制

① 血液成分代谢产物之一的含铁血黄素在脑出血急性期沉积在大脑皮质，刺激脑组织，增加病灶脑神经细胞的兴奋性，从而引发癫痫。②脑出血导致脑血管痉挛，使同侧或对侧的脑血流量减少、脑组织灌注降低，最终癫痫发作。同时，出血后期渗出的凝血酶在增加脑电活动和诱发癫痫中发挥重要作用，这可能是由凝血酶介导的星形胶质细胞上的蛋白酶活化受体-1引起^[6]。③畸形脑血管和脑动脉瘤因本身对周围脑组织的直接压迫或该处的脑血管发生破裂后刺激引发癫痫。④脑出血后糖代谢、能量代谢障碍以及神经递质、电解质紊乱引发癫痫。

3.2 LS发病机制

① 卒中2周后，病灶周围的脑组织逐渐发生坏死、软化、萎缩、粘连、移位、神经胶质细胞增生和瘢痕形成，多于2到3个月后产生“中风囊”，“中风囊”对脑组织的机械性刺激是引发LS的原因之一。②脑卒中灶的胶质细胞增生，瘢痕形成产生致痫灶。致痫灶内主要成分是反应性星形胶质细胞(reactive astrocytes, RAS)。正常的星形胶质细胞有助于神经元的修复和再生。RAS却没有上述功能，由于吸收大量的GA，形成GA库，导致这些神经细胞异常放电而形成致痫灶。③神经细胞膜稳定性改变，卒中后脑组织发生选择性神经元变性和树突的侧支形成，在两者的共同作用下，神经元兴奋性增高并产生同步放电，从而诱发癫痫。一个尚不确切的机制可能涉及皮质下脑卒中导致的皮质病变区继发性神经变性后的连接纤维束的破坏^[7]。逆行跨突触的变性也可能导致突触后细胞损伤后突触前神经元的退变^[8]。同侧远端和对侧皮质的功能或结构连接失败可能导致逆行或跨突触的神经变性，直至皮质下PSE发作。随着卒中后时间的延长，LS的发病率逐渐增加，佐证了LS上述的发病机制。

3.3 PSE发病的免疫学机制

随着脑卒中免疫学发病机制研究进展，PSE的免疫学机制再次成为焦点，目前国内外这方面工作集中在免疫-神经-内分泌网络(immune neuro endocrine network, I-N-EN)和细胞因子对中枢神经系统(central nervous system, CNS)作用方面。免疫因素通过I-N-EN影响癫痫发病已受到重视，异常的免疫反应能增强神经细胞兴奋性、降低癫痫发作阈值、促进突触重建、引起血脑屏障受损，进而引发癫痫^[9]。癫痫发作又加重了血脑屏障的破坏，促进了脑部炎症，激活星形胶质细胞和小胶质细胞，释放炎症细胞因子，如白细胞介素1β(interleukin-1β, IL-1β)和高迁移率组蛋白1(high mobility histone1, HMGB1)，从而进一步降低癫痫发作阈值^[10]。癫痫患者的免疫功能障碍远远超过其他人，癫痫患者中淋巴细胞亚群T3、T4细胞含量下降，T8细胞增加，T4/T8比值下降。免疫系统和神经内分泌系统间存在双向作用，细胞因子在其中起重要调节作用。脑卒中后患者内分泌紊乱可直接引起脑神经细胞死亡、血管痉挛和脑水肿等^[11]，加重神经功能缺失，诱发I-N-EN结构和功能的变化，导致癫痫形成。目前认为IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、干扰素(interferon, IFN)、TNF-α等细胞因子与癫痫有关，而且还与IgA、IgG、体液免疫因子补体等相关，特别是IL-1在热性惊厥相关性癫痫有重要作用^{[12, 13]}。神经免疫学的发展加深人们关于免疫系统对中枢神经系统影响的研究，促进免疫学因素在癫痫发病及治疗中的发展。尽管PSE免疫机制复杂，相互作用尚未完全阐明，但对这些免疫调节途径的进一步了解可能会促进癫痫预防或减少PSE复发。

4 PSE的临床特点 4.1 卒中发生部位与癫痫发作的关系

卒中部位与PSE的发生有一定的相关性。其中，累及皮质的卒中是ES最具特征性的危险因素。额叶、顶叶和颞叶皮质区PSE发生率显著增高，多个脑叶受累的PSE发生率尤其高。Ferlazzo等^[14]报告显示，脑白质疏松症通过参与CNS的肾素-血管紧张素系统可能在PSE中发挥重要作用。其他研究显示皮质下卒中病灶或白质高信号可能与PSE皮质的病变有关。

4.2 卒中发生类型与癫痫发作的关系

卒中类型与PSE的发作有一定关系。患者卒中类型不同，PSE的发病率亦存在差异。出血性卒中比缺血性卒中更易发生癫痫发作。脑卒中患者发生ES以脑栓塞、SAH的患者最为多见，其次为脑出血，脑血栓形成最低，腔隙性脑梗死几乎不发生。有研究发现，SAH是ES的独立危险因素，而对LS无显著影响^[15]。黄成锋等^[16]回顾性分析了112例缺血性PSE患者，结论是与脑血栓形成相比，心源性脑栓塞更容易引起癫痫发作。

4.3 卒中病灶大小与癫痫发作关系

目前观点尚未统一。既往有报道显示^[17]，脑出血的患者，出血量40 mL以上的PSE发病率为22.3%，出血量40 mL以下的PSE发病率仅3.1%。Berges等^[18]的研究未能明确卒中病灶大小与癫痫的发生有关。2014年，Haapaniemi等^[19]制定了用于预测脑出血后LS的CAVE评分，对PSE进行危险分级。该评分标准中提到了“C”为皮质受累，“A”为小于65岁，“V”为大于10 ml的出血量，“E”为出血后7 d内的ES。分数的每一项都表示1点的值，LS的累计风险在0、1、2、3和4点则分别增加0.6%、3.6%、9.8%、34.8%和46.2%。该评分为PSE的高危人群的识别提供一个有用的工具。不过，还需要更多的研究来验证在卒中幸存者的治疗中使用CAVE评分。

4.4 卒中严重程度与癫痫发作的关系

卒中的严重程度是PSE的另一相关独立因素。Conrad等^[20]使用美国国立卫生研究院卒中量表(the national institutes of health stroke scale, NIHSS)神经功能缺损评分来衡量卒中的严重性，发现更高的NIHSS评分与PSE密切相关。总分为42分，分数越高则提示神经功能受损越严重。而根据斯堪的那维亚卒中量表(Scandinavian stroke scale, SSS)的评分标准，如果卒中患者的神经功能缺损评分小于30分，则是缺血性PSE的重要危险因素。因此，影像学和临床症状所确定的卒中严重程度是否可作为PSE的独立危险因素仍然存在争议。

4.5 PSE发作类型

PSE有多种发作类型，包括部分性发作、全面性发作、不能分类的癫痫发作，其中以单纯部分性发作最为常见。不同的卒中类型有不尽相同癫痫的发作形式。部分性发作在缺血性卒中最常见，绝大多数是LS；全面性发作在出血性卒中最常见，绝大多数是ES。

4.6 PSE的脑电图特点

PSE患者的脑电图(electroencephalogram, EEG)大部分呈轻、中度异常，EEG对PSE的发作有一定预测价值。脑神经细胞的异常放电可发生在病灶的同侧、对侧或双侧，甚至为弥漫性，最多见的是病灶同侧局灶性的慢波，少数PSE患者的EEG显示痫样放电，部分患者EEG正常。PSE和其他原因导致的癫痫的EEG阳性率均约为50%，诱发试验后阳性率可增加至70%~80%。周发明等^[21]对98例PSE患者的EEG进行分析后发现，主要表现为局限性慢波活动和痫样放电，EEG的异常率73.5%。

5 PSE的防治及预后 5.1 PSE的预防

脑卒中是PSE的主要原因，积极治疗卒中可能更好的预防PSE。脑卒中危险因素的一级、二级预防可参考美国心脏协会/美国卒中协会(American Heart Association/American Stroke Association, AHA/ASA)卒中指南及中国脑卒中协会有关指南。

5.2 PSE的治疗

预防和治疗卒中是PSE治疗的最重要任务。AHA的指南已经表明, 在预防PSE发作时，不推荐对卒中患者预防性的应用抗癫痫药物(antiepileptic drugs, AEDs)^[22]。随着原发病的改善PSE能得到很好的控制，但LS患者由于脑内致痫灶形成，所以需要长期、规范的AEDs治疗。多数PSE患者的癫痫发作控制的比较满意，仅少数患者疗效不佳，此时需联合用药。2013年，ILAE的报告显示，卡马西平、左乙拉西坦、苯妥英钠和唑尼沙胺有治疗PSE的“A”级证据，这意味着PSE患者口服上述药物作为一个初步单药治疗是有效的^[23]。在进一步临床研究中，左乙拉西坦与出血后PSE改善或中性^[24]结果相关。他汀类药物被广泛用作卒中预防的药物。最近, 他汀类药物被发现可减少PSE的风险，特别是在急性期效果更为突出^[25]。

5.3 PSE的预后

PSE患者大多预后良好。据多个研究显示，PSE单药治疗在1年内完全控制率为54%~67%^[26]。PSE可加重卒中病情，甚至导致死亡，其病死率报道各有差异。卒中患者死亡率增加的重要预测因素之一是PSE。

6 结语

PSE是脑卒中最常见的并发症之一，危害大，影响因素复杂，不容忽视，深入研究PSE的发作时间、类型，以及PSE与卒中类型、病灶部位和大小的临床特征，及时发现和控制癫痫发作有助于改善患者预后。关于PSE的治疗，迄今为止已有多种指南给出具体的指导性意见，新一代AEDs在疗效和安全性方面都被更多推荐。对PSE发病机制、相关危险因素、发病率、预防和治疗以及预后等多方面的研究，可以指导临床医师更好的管理PSE患者，合理选择新型AEDs，提高患者的生活质量。