Wegener于1936年和1939年分别报道了3例累及上、下呼吸道的坏死性肉芽肿的患者，被命名为“韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)”。直到2009年，美国胸科医师杂志提出用“坏死性肉芽肿性血管炎(necrotizing granulomatous vasculitis, NGV)”取代“韦格纳肉芽肿病”^[1]。NGV是一种少见的、原因不明的系统性疾病。以累及上呼吸道、肺、肾为多，虽然有时可以累及神经系统，但鲜有累及脑膜和小脑的报道，为加深对该病的认识，本文报道1例。

1 临床资料

患者，女性，58岁，因“反复头痛半年余”收住入院。

1.1 现病史

患者半年前开始出现头痛感，部位游走，呈波动感，症状逐渐加重，伴有视物模糊。无恶心、呕吐、发热、畏寒、意识丧失、抽搐、复视等不适。在外院查头颅MRI平扫+MRV示双侧鼻咽部粘膜增厚。考虑鼻咽癌，脑实质组织未见明显强化灶。双侧副鼻窦炎，乳突炎。查鼻内镜示左鼻无异常，右鼻中隔前端糜烂，鼻咽部淋巴组织增生。行鼻咽新生物病理活检示粘膜组织，上皮下见较多挤压变形淋巴样组织。近半年来患者症状持续加重，现为进一步治疗，拟诊“头痛”收入我科病房。

1.2 既往史

该患者有长期中耳炎病史，伴有耳聋，有白内障手术史。否认高血压和糖尿病病史。否认烟酒嗜好，否认毒物接触史。

1.3 查体

神清，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0 mm，对光反射灵敏，双侧眼球活动正常，对答切题，口齿清晰，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，口角无歪斜，四肢肌力5级，四肢肌张力正常，四肢腱反射(++)，四肢和躯干针刺觉对称，指鼻试验和跟膝胫试验阴性，闭目难立征阴性，颈抵抗，Kernig征阳性，Brudzinski征阴性，双侧病理征阴性。心肺腹查体未见阳性体征。

1.4 入院后检查

血常规：白细胞计数13.91×10⁹/L，中性粒细胞计数84.8%，血红蛋白111 g/L，尿、粪常规正常。肝功能、肾功能、凝血功能、脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)、心肌型肌酸激酶同工酶(MB creatine kinase isoenzymes, CKMB)、肌钙蛋白I(troponinI, TnI)、降钙素原、血糖、糖化血红蛋白基本正常。C反应蛋白(C-reactionprotein, CRP)93 mg/L、红细胞沉降率89 mm/h。β D-1, 3葡聚糖(真菌)阴性。新型乳球菌乳胶凝集试验阴性。T-SPOT结核感染T细胞(A抗原、B抗原)正常。

脑脊液压力340 mmH₂O。脑脊液常规：颜色无色，清亮，凝固物无，红细胞镜检阴性。有核细胞计数：10.00×10⁶/L。潘氏试验弱阳性。脑脊液生化：蛋白548 mg/L(↑)，氯化物119 mmol/L，糖3.9 mmol/L。同步检测血葡萄糖5.39 mmol/L，总蛋白72 g/L，氯98 mmol/L。脑脊液未找到癌细胞。脑脊液涂片未见真菌、抗酸杆菌、细菌、新型隐球菌。脑脊液真菌培养(5 d)、细菌培养(3 d)、分枝杆菌培养(8周)阴性。脑脊液免疫球蛋白IgG 3.0 mg/dl。血清免疫球蛋白IgG 1010 mg/dl。脑脊液和血清中未见IgG寡克隆带。EB病毒(EA IgG 29.6 U/ml、VCA IgG 309 U/ml、EBNA IgG 143 U/ml、EB IgG和EB IgM正常)。人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)抗体、梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验(treponema pallidum gelatin particle agglutination test, TPPA)、快速血浆反应素环状卡片试验(rapid plasma regain test, RPR)阴性。抗核抗体、抗RNP/Sm抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗SCL-70抗体、抗Jo-1抗体、抗双链DNA IgG均阴性。p-ANCA：低滴度阳性，PR3- ANCA、c-ANCA阴性，抗中性粒细胞胞浆靶抗原阴性。免疫球蛋白(IgA 252 mg/dl、IgM 75 mg/dl、IgG 887 mg/dl、IgE 83.4 IU/ml)。抗链球菌溶血素“O”、类风湿因子、肿瘤指标、叶酸、维生素B12、降钙素、甲状腺功能和抗体正常。

胸部CT平扫：正常。PET/CT提示双侧鼻咽部及咽鼓管粘膜弥漫性增厚，代谢弥漫性增高，右侧小脑与乙状窦间异常高代谢灶，左侧上颌窦粘膜明显增厚，代谢弥漫性增高(图 1A、图 1B)。头颅MRI平扫+增强提示鼻咽顶后壁稍增厚，双侧咽旁间隙异常信号，左侧上颌窦异常强化信号，右侧上颌窦、双侧筛窦、蝶窦及颌窦炎伴右侧上颌窦囊肿，双侧中、下鼻甲增厚，双侧中耳乳突炎(图 2A、图 2B)。患者转至耳鼻咽喉科行内窥镜下鼻息肉切除+筛窦开放+上颌蝶窦扩大术(Fess)；鼻镜下鼻内病损切除术。病理结果提示血管壁中性粒细胞浸润，血管壁呈纤维素样坏死(图 3A、图 3B)。鼻窦大量炎症细胞浸润，局灶肉芽肿形成，考虑慢性鼻窦炎伴随肉芽肿性坏死性血管炎。

1.5 随访

6个月后患者来院复诊，患者头痛症状消失，复查腰穿，脑脊液压力145 mmH₂O，脑脊液常规：颜色无色，清亮，凝固物无，红细胞镜检阴性。有核细胞计数：4.00×10⁶/L。潘氏试验阴性。脑脊液生化：蛋白410 mg/L，氯化物120 mmol/L，糖3.7 mmol/L。复查PET/CT提示双侧鼻咽部及咽鼓管粘膜、右侧小脑与乙状窦间、左侧上颌窦粘膜代谢弥漫性增高病灶较前明显缩小。根据该患者症状体征和辅助检查，该患者最终诊断为：肉芽肿性坏死性血管炎。目前患者处于继续随访中。

2 讨论

NGV组织学特点为累及中小血管的坏死性血管炎及肉芽肿性炎症。其典型的三联征指上呼吸道、肺、肾^[2]病变。NGV的诊断主要依据典型的临床表现、坏死性肉芽肿性炎症及小血管炎的组织病理学依据，以及除外感染、肿瘤等疾病^[3]。局限型NGV以耳鼻喉、眼和肺部受累为主，不伴肾脏损害。我们的患者属于局限型。柴晶晶等^[4]报道96例NGV患者，累及上呼吸道(63.5%)、下呼吸道(60.4%)、肾脏(57.3%)、眼(45.8%)、皮肤(37.5%)、关节和肌肉(29.7%)、神经系统(14.6%)。可见神经系统损害不算少见，但是以颅神经损害最常见，其次是周围神经病，再其次是中枢神经系统损害(癫痫发作、脑炎、脑卒中、垂体性尿崩症和脑积水等)。脑膜受累在NCV中极为罕见，文献报道324例中2例、158例中0例累及脑膜^{[5, 6]}，更未见有累及小脑的报道。NGV累及脑膜的病例经总结有以下特点：①常于疾病早期出现，病程不足半年。②多见于活动期局限型NGV，常伴有眼、眶、耳鼻喉以及肺损害。③非特异性炎症指标(白细胞、中性粒细胞、CRP、血沉、纤维蛋白原)显著升高。④主要表现为严重头痛和颅神经损害。⑤脑脊液检查可有压力升高，白细胞计数增高，蛋白含量增高，糖和氯化物正常。⑥血清抗中性粒细胞胞浆抗体(c-ANCA、p-ANCA或PR3-ANCA)在2/3患者呈阳性。⑦头颅MRI增强检查显示硬脑膜(大脑镰和小脑幕)增厚且明显强化。⑧脑膜活检病理可见肉芽肿性炎症和组织坏死，常伴血管炎。⑨绝大多数患者对大剂量糖皮质激素、环磷酰胺或其他免疫抑制剂联合治疗反应较好，早期治疗可减少神经损害后遗症。

本例患者病程在半年左右，属于活动期局限型NGV，非特异性炎症指标白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白和血沉升高，症状主要表现为严重头痛，体格检查有脑膜刺激征，无颅神经损害依据，脑脊液检查提示脑脊液压力升高，蛋白升高，PET/CT检查显示右侧小脑和脑膜代谢增高，表明有脑膜和小脑受累。患者鼻咽部病灶病理检查发现有纤维素样坏死和肉芽肿形成。本例患者虽然缺乏脑膜和小脑病灶的病理学检查结果，尚需排除脑膜和小脑肿瘤的可能，但本例患者经过规范的内科治疗后，鼻咽部病灶与脑膜、小脑的病灶明显消退，根据疾病诊断的“一元论”原理，脑膜、小脑的病理应该与鼻咽部病理结果一致，因此可以排除肿瘤。综合以上特点，本例患者诊断为局限型坏死性肉芽肿性血管炎明确。受累部位为鼻窦、脑膜及小脑，系少见类型。

本例患者PET/CT检查显示右侧小脑和脑膜代谢增高，为NGV的诊断提供了一种辅助手段。目前有多位学者报道了NGV患者的PET/CT改变。Bertagna等^[7]研究发现，一例NGV患者并发左侧眼眶肿块，左侧眼眶肿块的¹⁸F-脱氧葡萄糖高摄取率与韦格纳肉芽肿的病变程度一致。Aydin等^[8]报道了一例55岁的男性患者，表现为体重减轻，咳嗽，咯血，低烧，肺结节。PET / CT检查发现了呼吸系统¹⁸F-脱氧葡萄糖强烈摄取。他们认为NGV的诊断可以基于PET/CT、血清炎症标志物水平的升高和c-ANCA阳性。Ito等^[9]通过对一例67岁以发热为主要表现的NGV患者长达1年的动态观察研究发现，PET / CT可以比通过血清PR3-ANCA滴度增高更早诊断NGV。De Geeter等^[10]认为，PET/CT的表现对于NGV患者来说并不具有特异性，但在特定的临床情况下，有助于早期诊断、指导活检以及监测疾病的活动程度。

血清ANCA检测有助于NGV的诊断，PR3-ANCA、c-ANCA对NGV高度特异，对活动期系统型NGV的敏感性达90%，但在活动期局限型NGV中的阳性率仅为67%，因此，约1/3局限型NCV的ANCA阴性。本例患者以耳鼻喉和中枢神经受累为主，肾脏未受累，属于局限型NGV。本例患者低滴度p-ANCA阳性，但是PR3-ANCA、c-ANCA阴性，可能与部分的局限型NGV患者ANCA阴性有关。本例患者EB病毒抗体显著高于正常，而梁东风等^[11]研究发现，NGV与EB病毒感染无关，但是检测上呼吸道病变组织的EB病毒DNA有助于鉴别NGV和淋巴瘤。

NGV如不经治疗，预后很差，病死率高达90%以上，早期诊断尤为重要。按照中华医学会风湿病学会发布的指南，循证医学显示糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，为首选治疗方案^[3]。本例患者经过激素治疗后，症状明显改善，且患者担心环磷酰胺对于骨髓抑制和继发感染的风险，故未用环磷酰胺。NGV临床表现复杂且不典型，累及系统多样，早期诊断困难，而脑膜和小脑受累是活动期局限型NGV的一罕见表现。临床上对于鼻窦部、鼻咽淋巴环的占位性病变需要警惕坏死性肉芽肿性血管炎的可能。及时病理活检是早期诊断、避免误诊的关键。