颅内动脉瘤是脑血管的病理性扩张，动脉瘤破裂出血的发病率约为6-16/10万^[1]。近年来，随着影像学技术的发展，颅内未破裂动脉瘤(unruptured intracranial aneurysm UIA)的检出率也不断增加。但是对于UIA治疗方案的选择目前仍存在较大争议。手术夹闭是经典的治疗方法，效果可靠。而介入栓塞因其微创的优势更容易被患者所接受，近年来十分流行。甚至有学者认为介入栓塞将取代开颅手术。为此我们进行了这项荟萃分析研究，比较这两种治疗方法的安全性及有效性，从而探讨UIA最佳的治疗方案。

1 资料与方法 1.1 检索方法

以颅内未破裂动脉瘤为关键词，计算机检索CNKI(中国期刊全文数据库)、万方、维普中文数据库。以“unruptured aneurysm”, “nonruptured aneurysm”, “grade 0 aneurysm”为关键词，检索Medline、EMBase、Cochrane图书馆英文数据库。纳入有关UIA手术夹闭和介入治疗的临床对照研究。并追查纳入文献的参考文献。

1.2 纳入与排除标准

我们纳入有关UIA手术夹闭和介入栓塞的临床对照研究，包括随机和非随机的研究。语言限汉语和英语，时间限定1990年6月到2018年6月。排除重复发表的研究，有交叉数据的文献只纳入一篇。排除单组病例数少于10例的研究。

1.3 数据提取

两名独立的研究员进行了搜索，并评估了研究的质量。在意见分歧的情况下，咨询专家解决分歧。从纳入的文献中提取数据，包括研究的类型、患者的年龄、性别、种族、随访时间以及患者预后，包括死亡率、致残率、动脉瘤闭塞率和住院时间。

1.4 质量评价

根据Cochrane手册对纳入的研究进行质量评价。评价包括随机化、分配隐藏和盲法三个条目，质量分为A、B、C三级。两名独立的研究员分别进行质量评价，意见分歧时协商解决。

1.5 统计分析

采用Cochrane系统评价软件Rev Man5.0对数据资料进行荟萃分析。I²>50%时认为存在异质性，选用随机效应模型。I² < 50%时认为无异质性，选用固定效应模型。计数资料采用比值比(OR)、计量资料采用加权均数差(WMD)作为分析的统计量，各效应量均用95%可信限(95%CI)表示。P < 0.05为有统计学差异。发表偏倚应用漏斗图进行评价。敏感性分析用以评价Meta结果的可靠性。

2 结果 2.1 检索结果

最终共纳入符合要求的临床对照研究21个^[2-22]，包括病例数109114个。其中包括2个单中心前瞻性研究，3个多中心前瞻性研究，9个单中心回顾性研究，7个多中心回顾性研究。纳入文献的资料特征详见表 1已纳入的21个研究均未应用随机入组、分配隐藏，均未采用盲法研究。因此所有研究的质量均为C级。

2.2 meta分析结果 2.2.1 动脉瘤闭塞率

有5个研究对比了动脉瘤的术后闭塞率。所有的研究均采用影像学评估。Gerlach 2007定义动脉瘤没有造影剂填充为闭塞。Brilstra 2004, Manabe 2004, Solheim 2006和Dammann 2014均描述为成功或完全的闭塞动脉瘤，但是没有具体描述。合并后手术夹闭闭塞率为88.2%介入栓塞为65.3%。应用固定效应模型(I²=0% P=0.68)合并计算出OR值5.31(95%CI:3.07-9.19)，差异有统计学意义(P < 0.05)。手术夹闭的动脉瘤闭塞率高于介入栓塞。(详见图 1)

2.2.2 住院时间

有8个研究比较了患者的住院时间。由于Johnston 2001, Manabe 2004和Iwanuro 2007没有提供数据的标准差，而Higashida和Alshekhlee的研究存在交叉数据。因此我们选择了4个研究进行合并计算。最终手术组患者平均住院时间为7.7天，介入组为4.1天。应用随机效应模型(I²=87% P < 0.0001)计算出OR值为2.90(95%CI: 2.14-3.65)，差异有统计学意义(P < 0.05)。手术组患者住院时间明显长于介入组。(详见图 2)

2.2.3 死亡率

总共有16个研究比较了两种治疗方案的死亡率。为了更好的分层评价，我们进行了亚组分析。即分别评价患者的短期死亡率(随访1月或随访至出院)和1年期死亡率(随访1年或13月)。最终在短期死亡率的比较中我们共纳入10篇文献合并计算。由于没有检出异质性(I²=17%)，我们应用固定效应模型计算出OR值为1.99(95%CI:1.70-2.33)，差异有统计学意义(P < 0.05)。开颅手术组死亡率为1.27%，明显高于介入组的0.61%。(详见图 3)

在1年期死亡率的比较中我们共纳入3篇文献进行合并计算。因为没有异质性的存在，仍然应用固定效应模型合并计算出OR值为0.75(95%CI:0.41-1.38)，差异无统计学意义(P> 0.05)。手术组和介入组的死亡率分别2.2%和2.5%，两种手术方式长期死亡率相当。(详见图 4)

2.2.4 致残率

共有14篇文献比较了手术组和介入组患者的预后，其中数篇文献有交叉数据。mRS量表3、4、5分的患者和GOS量表2、3分的患者被认为是不良预后。同样，文献中描述患者遗有严重的生活障碍、永久的残疾和转入长期康复中心的患者也被认为是不良预后。我们同样进行了亚组分析，分别计算患者的短期致残率(随访1月或随访至出院)和1年期致残率(随访1年或13月)。共有8个研究报道了患者的短期致残率。经过合并计算手术组和介入组的短期致残率分别为4.7%和2.1%。没有检出异质性(I²=29% P=0.20), 应用固定效应模型计算出OR值为2.05(95%CI: 1.73-2.44)，差异有统计学意义(P < 0.05)。手术组的短期致残率高于介入组。(详见图 5)

上述文献中有4篇报比较了患者的1年期预后。经过合并计算手术组和介入组的1年期致残率分别为1.8%和2.5%。I²=0%，无异质性存在，合并计算出OR值为0.94(95%CI: 0.53-1.67)，差异无统计学差异(P> 0.05)。开颅手术和介入栓塞的1年期致残率相当。(详见Figure 6)

2.2.5 发表偏倚的评价

应用漏斗图逐一评价上述每项合并计算的结果。上述6项荟萃分析的漏斗图中斑点均对称分布。因此认为以上6项荟萃分析的发表偏倚均较小。

2.2.6 敏感性分析

为了评价所得结果的稳定性，我们采用了敏感性分析来进行评价。在每一个森林图中我们逐一剔除一项研究，然后重新合并计算。最终我们得到了和之前相似的结果。在患者死亡率和致残率的研究(包括1年期和短期)中均有0事件出现，我们逐一将0换成1重新合并计算。结果同样得到了相似的结果。因此，我们认为本研究中得出的结果是稳定的。

3 讨论

与破裂动脉瘤相比，未破裂动脉瘤患者术前一般情况好，有充足的时间完善术前准备，降低手术风险。患者脑组织无水肿，蛛网膜下腔无出血、无黏连，有利于术中的暴露与夹闭，术后脑血管痉挛、脑水肿等并发症的发生率也大大降低。因此，UIA患者开颅手术的风险较破裂动脉瘤低。UIA瘤体完整，脑血管无痉挛，患者一般情况好，这些也都对介入栓塞十分有利。近年来随着介入技术的飞速发展，因其微创的优势越来越受到人们的追捧。目前，几乎所有的颅内动脉瘤都可以进行栓塞治疗。但是，介入治疗真的可以取代开颅手术吗？关于UIA的治疗方案的选择，目前国际上依然没有统一的标准和指南，仍然存在较大的争论。本研究通过检索，尽可能多的纳入了迄今所有的临床对照研究，通过荟萃分析的方法，比较两种治疗方案的治疗效果，以更好的指导临床决策。

开颅手术夹闭动脉瘤颈是治疗动脉瘤的经典的、成熟的治疗方案，至今已有近一百年的历史。一般认为手术风险较高，但是夹闭较为牢靠、确实，术后动脉瘤再破裂率低。血管内介入治疗最大的优势在于微创，患者痛苦小，恢复快。因其具有低致残率及低病死率而被广泛接受。但是栓塞的牢靠性一直受到质疑，栓塞后再出血率高于夹闭术^[23]。《未破裂颅内动脉瘤患者管理指南》也指出：血管内栓塞的并发症发生率和病死率低于手术夹闭，但是总体复发风险较高^[24]。颅内未破裂动脉瘤研究(ISUIA)的结果揭示：通过介入技术治疗后动脉瘤的完全闭塞率为51%，部分闭塞率为21%，而23%的动脉瘤未闭塞。尤其对于巨大动脉瘤、复杂动脉瘤，介入技术的处理相对困难，因此手术夹闭是首选。对于宽基底的动脉瘤需要支架辅助而且完全闭塞率也会降低。有报道称介入技术治疗UIA的失败率甚至可高达29.3%^[25]。我们的Meta分析结果提示手术组患者住院时间明显长于介入组，OR=2.90(95%CI:2.14-3.65)(P < 0.05)。但是手术夹闭组动脉瘤闭塞率高于介入栓塞组，OR值5.31(95%CI:3.07-9.19)(P < 0.05)。这再次证实了开颅夹闭创伤大，患者术后恢复时间长，但是动脉瘤的处理更加牢靠。尽管手术夹闭对于一些复杂动脉瘤的处理仍有一定的困难，会残留动脉瘤颈夹闭不全，但是对于这些复杂状况的处理开颅夹闭仍然比介入栓塞更加容易且安全，在无法夹闭的情况下还可以考虑行动脉瘤包裹术，加固动脉瘤壁。

关于手术夹闭和介入栓塞安全性的争论也十分激烈。在我们的研究中进行了亚组分析。短期死亡率和致残率开颅手术组明显高于介入组，差异有统计学意义(P < 0.05)。而1年期死亡率和致残率手术组和介入组差异无统计学意义(P>0.05)。由于介入手术微创的优势和开颅手术的侵袭性操作导致了短期预后的差异。但是随着时间的推移，由于栓塞技术的不牢靠性，介入组的患者动脉瘤再通、复发、再次破裂出血的可能较高^[26]。长期随访发现UIA栓塞术后复发的几率可高达24%^[27]。从而导致介入组患者长期不良预后发生率的上升。而手术组患者经过长期的恢复和康复后神经功能逐渐得到改善，因此长期不良预后率缓慢下降。随访1年后二者的不良预后发生率分别为1.8%和2.5%，无统计学差异。

开颅手术夹闭作为一个传统的经典治疗方式目前正在经受介入栓塞技术的强烈挑战，甚至有不少学者认为手术夹闭即将被介入栓塞所取代。然而本研究结果提示尽管介入技术确实减轻了患者的痛苦、降低了患者的短期死亡率和致残率，也缩短了住院时间，但是在1年期的预后上与开颅手术无明显差异。基于本荟萃分析结果，我们推测如果随访5年、10年甚至更长的时间手术组患者的长期预后很有可能优于介入组。另有研究也发现，经过长期随访(4-12年)接受过介入栓塞的患者有20.4%需要再次手术干预动脉瘤，而接受开颅夹闭的患者仅有8.7%的患者需要二次干预^[28]。因此，我们相信开颅手术夹闭并不会被介入栓塞技术所取代，手术夹闭的远期预后很有可能要优于介入栓塞，开颅手术尤其适合于年轻患者。

本研究的局限性首先在于所纳入的研究质量较低，均为观察性研究，均未应用随机入组、分配隐藏，均未采用盲法研究，质量评价均为C级。因此本身不可避免存在一些选择偏倚。其次，本研究所纳入的文献均未能按照动脉瘤的大小、位置、形态进行分层分析。通常经验认为：后循环动脉瘤开颅手术复杂，后交通动脉瘤介入治疗相对容易，因此首选介入治疗。大脑中动脉瘤、前交通动脉瘤因介入技术相对困难，且大脑中动脉瘤位置相对表浅，前交通动脉复合体结构复杂，因此开颅夹闭更为合适。上述均为混杂因素，均有可能影响和干扰研究结果。以上不足之处有待于开展多中心大样本的临床随机对照研究，从而得到更加坚实可靠的结论。

4 结论

介入栓塞相比于手术夹闭可明显缩短患者的住院时间，降低患者的短期不良预后发生率。但是动脉瘤的闭塞率较低，1年期预后与手术夹闭无明显差异。据此推测手术夹闭患者的长期预后可能要好于介入栓塞，手术夹闭更适合于年轻患者。