偏头痛是一种神经血管紊乱性疾病，多反复发作，具有高致残性。2015年全球疾病负担研究显示，偏头痛已成为50岁以下第三位致残原因^[1]。传统观点认为“血管舒张”是导致搏动性疼痛的主要原因，但随着研究的不断深入，更多学者认为偏头痛的发病机制更主要为三叉神经﹣血管系统感觉信号传递的异常，其中降钙素基因相关肽(calcitonin-gene-related peptide, CGRP)作为多功能神经肽参与到了包括神经源性炎症、外周及中枢敏化和皮质扩散性抑制(cortical spreading depression, CSD)的过程中，诱导了偏头痛的发生。目前，CGRP已成为偏头痛乃至原发性头痛研究的热点和重点。

1 CGRP及其抗体

CGRP是一种由37个氨基酸组成的感觉神经肽，通常分为2种亚型——α-CGRP和β-CGRP，其中α-CGRP由CALCA基因编码，主要存在于中枢及外周神经系统，包括脑干、高段颈髓、三叉神经节及背根神经节，而β-CGRP由CALCB基因编码，主要存在于肠道神经系统中。CGRP与糊精、肾上腺髓质素、肾上腺髓质素2结构相似，被归为同一小肽家族，这个家族中的所有肽均有一个由二硫键连接形成的闭合氨基酸环，该环的N端和C端对受体的激活有重要意义^[2]，CGRP也正是通过这种方式与受体结合，发挥其舒张血管、传递痛觉、调节能量代谢的作用。

CGRP受体复合体是一种G蛋白偶联受体，包含3个亚基——降钙素受体(calcitonin receptor-like receptor, CLR)、受体活性修饰蛋白1(receptor activity-modifying protein 1, RAMP1)和受体组分蛋白(receptor component protein, RCP)。该受体广泛存在于神经系统中，尤其是三叉神经节、硬脑膜及三叉神经脊束核。在三叉神经节中，CGRP受体存在于所有体积神经元中，而只有中小体积神经元分泌CGRP^{[3, 4]}。值得注意的是，糊精的1型受体(amylin subtype 1 receptor, AMY1)与CGRP受体结构极为相似，且在细胞分布上存在重合，故可以认为CGRP可同时激活AMY1与CGRP受体。现有实验多是研究CGRP对CGRP受体的作用，AMY1是否参与了偏头痛的发作，在其中又发挥着何种作用尚有待进一步的探究。了解CGRP每种受体的作用机制有利于我们更深刻的理解CGRP生物活性、偏头痛发病机制及针对该肽系统的药物的有效性和安全性。

2 偏头痛中的CGRP

大量研究显示三叉神经﹣血管系统的激活是偏头痛中搏动性头痛与其伴随症状的结构基础，在神经源性炎症中，CGRP从三叉神经痛觉感受纤维末梢释放，介导血管舒张、增加血流量，并增加P物质的释放，促进血浆外渗，诱导水肿；同时招募肥大细胞、胶质细胞等炎性细胞，使其释放炎性介质，产生神经源性炎症，导致偏头痛发作^[5-7]。2016年Cornelison等^[8]开展了一项研究，进一步阐释了CGRP在介导神经元性炎症中的可能机制：随着CGRP水平的升高，三叉神经元中磷酸化细胞外信号调节激酶表达增加，这诱导了蛋白激酶A活性增强，促进了神经元﹣星形胶质细胞的耦合，上调了脊髓星形胶质细胞胶质纤维酸性蛋白的表达。除神经源性炎症，外周痛觉敏化也被认为是导致偏头痛的可能原因之一。2015年Woods等^[9]的一项实验显示，偏头痛的触发导致CGRP条件性过表达，这增加了脑对所有感觉刺激的反应，产生感觉敏化。激活的三叉神经中CGRP以旁分泌的方式刺激卫星细胞分泌NO和促炎介质、上调嘌呤受体P2X 3的表达，产生外周致敏，并通过自分泌刺激神经元胞体进一步增加自身的表达，维持这种敏化^[10]。而已发生敏化的三叉神经节中的CGRP受体数量和活性不随CGRP的增多而变化^[11]。

在CNS中，CGRP与CSD和中枢敏化有关。CSD期间，随着K⁺浓度升高，皮质中大量CGRP释放^[12]。最近的一项研究还发现，在小鼠身上应用CGRP受体拮抗剂olcegepant，可抑制重复性CSD事件，并改变CSD中的血管反应。在另一实验中，系统应用CGRP受体拮抗剂MK-8825可有效减轻疼痛，但不能阻断CSD及其相关血流改变^[13]。以上实验结果表明，阻断CGRP或许可以调节CSD，并可由此推断CGRP与CSD的发生相关，但值得注意的是，迄今为止尚无证据证明CGRP可以触发CSD事件。反之，已有多项研究结果证实CSD可参与CGRP的表观遗传学激活，如Wang等^[14]最近的一项研究发现单侧多发性CSD可上调同侧大脑皮质中的CGRP mRNA和CGRP水平。研究者推测这可能是通过活性氧实现的。CSD上调活性氧反应COX2基因的表达，促进活性氧的产生，活性氧进而促进炎症级联反应的发生，上调CGRP的基因。同时CGRP可以增强谷氨酸能神经的突触传递，有助于中枢致敏。此外，CGRP还可以与谷氨酸转运体VGLUT2协同作用导致热痛觉过敏^[15]。

3 CGRP相关药物研究进展

现阶段针对CGRP的药物主要分为两类，一类为CGRP受体拮抗剂，另一类是抗CGRP(r)单克隆抗体。

3.1 CGRP受体拮抗剂

CGRP受体拮抗剂，特点见表 1。以Olcegepant、Telcagepant、MK-3207为代表。尽管多项临床试验均证实了这类药物的有效性，但由于临床应用中多个患者出现肝脏毒性等严重不良反应，该类药物现主要用于定位CGRP及其抗体的基础实验，只有Ubrogepant和Rimegepant还在临床研究中。见表 2。

3.2 抗CGRP(r)单克隆抗体

抗CGRP(r)单克隆抗体，特点见表 1。包括eptinezumab(ALD-403)、galcanezumab(LY2951742)、fremanezumab(TEV-48125)和erenumab(AMG 334)。

抗CGRP单克隆抗体可以特异性的结合三叉神经末梢释放的CGRP，阻止CGRP与其受体RAMP1-CLR结合，减少cAMP的释放，从而减少偏头痛的外周事件并干扰偏头痛信号向三叉神经核二级中枢神经元传导，进而避免继发性中枢敏化的发生^[16]。而抗CGRP受体单克隆抗体的作用机制为有效地与内源性CGRP竞争性结合CGRP受体^[17]。多项药物临床试验均证实以上4种单克隆抗体对偏头痛有良好的预防疗效，尤其在eptinezumab的2期试验中，试验组有16%患者实现了偏头痛的完全缓解；erenumab被证明在停药后1年仍有持续性的预防作用^{[18, 19]}。但Bigal等^[16]在研究fremanezumab后提出抗CGRP(r)单克隆抗体并非对所有偏头痛患者均有效果。Melo-Carrillo等^{[20, 21]}的发现，fremanezumab仅选择性作用于薄髓鞘脑膜伤害性感受器，抑制高阈值三叉神经血管神经元的激活和敏化，或许可以解释这种现象。

与现有偏头痛预防药物相比，抗CGRP(r)单克隆抗体存在众多优势，见表 3。Erenumab治疗慢性偏头痛的试验结果显示只有不到5%的受试者因预防效果不满意或不耐受新药而退出试验，而在托吡酯治疗慢性偏头痛的试验中有24%的患者因相同原因中途退出^[22]。抗CGRP(r)单克隆抗体不良反应发生率低的原因或许与它们本身的高选择性和靶向专一性有关^[18]。Vu等^[23]的研究表明抗CGRP(r)单克隆抗体仅有一小部分经肝网状内皮系统清除，绝大多数则以免疫复合体的形式被内化或降解成为小肽或单个氨基酸，这显著降低了其肝肾毒性及药物间的相互影响。

尽管如此，抗CGRP(r)单克隆抗体的应用依旧存在着诸多安全隐患，其对心血管系统的影响是其中最值得引起重视的一个。在现在所有抗CGRP(r)单克隆抗体的临床试验结果中尚未有严重心血管不良事件被报道出来，其可能的原因是抗CGRP单克隆抗体仅作用于过剩的CGRP，并不影响维持正常血管张力的那部分CGRP，使得应用它的患者在静息状态下并不会发生心血管不良反应，但这也可能是因为试验本身存在着局限性^[23]。众所周知，抗CGRP(r)单克隆抗体尚未在已明确患有心血管疾病的患者中进行测试，因此无法评估这部分患者或对心脏疾病有遗传易感性的人群对这种新型药物会产生何种反应。此外，这些试验参与者的平均年龄大约40岁，小于心血管疾病易感人群的平均年龄，而参与者的年龄过小，则不易观察到心血管的病理改变。CGRP除了参与血管舒张与炎症发生，还与促进伤口愈合有关，因此，当抗CGRP(r)单克隆抗体阻断CGRP可使伤口愈合情况改变或和注射部位周围皮肤损伤中的炎症反应增加。CGRP及其受体还存在于垂体前叶中，抗CGRP(r)单克隆抗体的使用也可能影响这部分垂体激素的功能。另外，尽管抗CGRP(r)单克隆抗体具有高度人源性，但它们依旧可能成为潜在的直接免疫原产生超敏反应、自身免疫和急性输液并发症，影响治疗效果。在试验中，经eptinezumab或galcanezumab治疗的受试者在24周内分别有14%和18%的人体内产生抗CGRP单克隆抗体抗体^{[18, 24]}。这些问题都需要通过进一步临床试验解决。

抗CGRP(r)单克隆抗体应用建议见表 4。其投入临床应用后治疗费用高昂，在资源有限的医疗体系中，这种成本需要与相应收益相平衡。研究试验中得到完全缓解的受试者的共性，将之作为临床选择适宜患者的标准，这部分患者可从中获取最大效益。另外已尝试多种预防药物均未取得满意效果的难治性偏头痛患者可尝试该类新兴药物。

4 结语

综上所述，CGRP在偏头痛的病理生理过程中发挥着重要作用，针对CGRP的药物研发有望解决临床现有治疗方法特异性差、患者依从性低、患者坚持治疗时间短等问题，尤其是抗CGRP单克隆抗体作为偏头痛预防治疗药物的研制成功，让频繁发作及慢性偏头痛患者看到了缓解疾病痛苦的新希望。