血管性认知障碍(vascular cognitive impairment, VCI)是仅次于神经变性疾病的最常见的认知功能障碍的原因之一，是指由脑血管病及其危险因素引起的以不同程度认知功能损害为特点的一组临床综合征^[1]。根据有无遗传因素参与VCI分为散发性VCI及遗传性VCI，其中散发性VCI又可称为非遗传性VCI，遗传性VCI又分为脑淀粉样血管病变(cerebral amyloid angiopathy, CAA)引起的认知功能障碍和常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质病变(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephathy, CADASIL)导致的认知功能障碍^[2]。随着分子生物学技术的发展，越来越多的学者致力于对VCI相关遗传学因素的研究。以期通过VCI遗传学因素的研究为VCI预防、诊断和治疗提供基础依据。

1 人口学特征

人口学特征是VCI不可干预危险因素，包括年龄、性别、家族史和种族等因素；其中高龄、男性以及具有家族史是VCI重要危险因素。

Iadecola等^[3]报道高龄是VCI十分重要的危险因素之一，原因在于脑功能随着年龄的增长呈现下降趋势，以前额叶和皮质下的单胺能系统的功能降低最为明显，其中多巴胺系统的退化导致多巴胺神经传递的有效性降低，涉及额叶纹状体系统的功能如运动速度、抽象思维、注意、词语学习和记忆都会降低^[4]，且65岁以后脑血管疾病的发病率呈明显增长，故而增加VCI的发病率。加拿大健康和老龄化研究(Canadian Study of Health and Aging, CSHA)发现，65岁以上老年人的VCI患病率约为5%^[5]。在我国流行病学统计表明，65岁以上老年人血管性痴呆(vascular dementia, VaD)的发病率约1.1%~3.0%，年发病率在5‰~9‰，但目前还缺乏完整可靠的VCI流行病学资料。

VCI与性别的研究存在一定争议，Mijajlovic等^[6]研究认为男性发生VCI的概率更高，其原因之一可能在于男性吸烟和饮酒等脑血管危险因素的比例高于女性^[7]，且男性的卒中患病率高于女性。Chen等^[8]研究显示大约2/3的中风患者可能患有VCI，故VCI发病率男性高于女性。另一原因在于雌激素可以通过减少神经细胞凋亡、抗氧化及抗炎、增加大脑血流、增加葡萄糖转运至脑内和减轻应激时的皮质激素反应等作用机制发挥神经保护功能^[9]，故男性VCI的发病率可能高于女性。但Dong等^[10]研究却显示女性发生VCI发病的概率更高，其原因可能是老年人中男性总的认知功能好于女性，而女性的教育程度、经济状况要差于男性，所从事的工作多以体力劳动为主，没有更多的机会发挥大脑的作用^[11]，故VCI的发病率可能是女性高于男性。关于VCI的性别差异具体定论仍需进一步的流行病学调查予以明确。

种族与VCI的关系受多种因素的影响，既有生活习惯及环境因素，又有遗传因素的参与，同时与种族的地域分布和文化背景等密切相关^[12]，故而种族对VCI发病率的影响尚无明确定论。Zissimopoulos等^[13]研究显示非裔美国人比欧裔美国人更易发生VCI；而有研究显示黑人和白人VCI发病率相似；也有研究发现不同种族间对降低体重所采取的行为方式及态度不尽相同，如与黑人相比，白人较少参加常规的体育锻炼，可能更易发生认知功能障碍；另外，与白人相比，黑人吸烟的比例较高，可能更易发生VCI^[14]。膳食特点以碳水化合物为主的中国人和以高脂饮食为主的西方人相比，西方人可能更易患VCI。种族之间的发病差异是多种因素的共同作用结果，目前尚无随机对照研究可以明确各种族人群的发病特点，故种族与VCI的关系需要一个长期、庞大、复杂、系统的研究来进一步明确。

现目前VCI的发病并无明确的家族史，其可能与多种遗传相关性疾病，如高血压、糖尿病、高脂血症、慢性血管病变和脑卒中有关，也可能与多种遗传基因，如ApoE、MTHFR、ACE、PON1和Notch3等有关。

2 遗传因素

研究显示ApoE和PON1可通过影响脂质代谢，ACE可通过加速动脉粥样硬化进程，MTHFR可通过影响同型半胱氨酸代谢，Notch3可通过破坏Notch信号通路促进脑血管疾病的发生，进而增加VCI的发病率，然而这些基因单独都不能解释VCI发生发展的病理生理全过程。

2.1 载脂蛋白E

载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)是一种富含精氨酸的碱性蛋白受体，位于19q13.32上，由299个氨基酸残基组成，分子量为34 kDa，含有4个外显子及3个内含子^[15]。其主要生理功能是清除乳糜微粒和极低密度脂蛋白残余物的受体的配体，在中枢神经系统中，参与了神经发育、再生、修复以及学习记忆等生理过程^[16]。脂质代谢异常与脑血管疾病发生密切相关，Gamba等^[17]和Martin等^[18]已经提出有效的胆固醇转运是突触可塑性的细胞重塑的重要组成部分，该过程的分解对认知功能有重要贡献，胆固醇代谢的一个重要调节成分是ApoE。所以缺乏ApoE会引起血浆中富含胆固醇的残余物增加可致动脉粥样硬化，进而通过增加脑血管疾病的发生对认知功能产生影响^[19]，最终导致VCI的发生。ApoE的表达被配体激活的核受体PPAR-γ和肝X受体(LXR)转录调节，其与类视黄醇X受体(RXR)形成专性异二聚体。转录活性受结合对中任一成员的调控。PPAR-γ-RXR和LXR-RXR以前馈方式起作用以诱导ApoE，其脂质转运蛋白ABCA1和ABCG1和核受体本身。这些受体的激动剂也作用于巨噬细胞和小胶质细胞以刺激它们转变成替代活化状态并促进吞噬作用^[20]。而小胶质细胞不仅能通过吞噬作用清除脑内特有物质如鞘磷脂碎片和异常聚集的蛋白等，也会吞噬清除脑内活的神经元，引起脑内神经元的丢失，此过程可能加速神经退行性病变的过程^[21]，促进VCI的发生发展。ApoE的表达也可通过激活周细胞(pericyte)中的CypA-NF-κB-MMMP9途径导致血-脑屏障的破坏，而血脑屏障损害反过来导致多种血液来源的神经毒蛋白被神经元摄取增加，以及微血管和脑血流减少^[22]，造成脑组织缺血缺氧坏死，从而可能促进脑血管疾病的发展，进而造成VCI的发生。其中关联最密切的是ApoE4等位基因，ApoE4可通过JNK2依赖性磷酸化促进巨噬细胞中脂质的摄取，从而调节泡沫细胞形成，使血管发生动脉粥样硬化^[20]，进而加速脑血管疾病发生的可能，最终可能影响VCI的病理生理过程。

2.2 对氧磷酸1

对氧磷酸1(paraoxonase 1, PON1)是一种糖蛋白，定位于7q21.3-q22.1，含355个氨基酸，包括9个外显子和8个内含子，由肝脏合成，分子量约44 kD^[23]。PON1可能通过影响脂质代谢过程对认知功能造成一定的影响，表现在抑制低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)的生成和水解氧化型LDL，抑制巨噬细胞的氧化应激，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用^[24]。PON1有近200个单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism, SNP)位点^[23]，其中PON1 rs662为PON1中常见的基因多态性位点，AA型产生的PON1酶活性低，GG型产生的PON1酶活性高，杂合子GA型的酶活性介于两者之间^[25]。PON1如何参与VCI的具体机制尚不清楚，可能与VCI患者机体的PON1水平降低，导致机体参与水解脂质过氧化物的能力减弱，造成机体的脂质过氧化物大量聚集，引起炎性介质的大量释放，炎性细胞进入内皮间隙，形成大量的泡沫细胞，从而加速动脉粥样硬化的进程，增加脑血管发生的危险性并增加VCI的患病率^[26]。

2.3 血管紧张素转化酶

人的血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)位于17q23上，基因全长44769 bp，共有48个外显子，编码1306个氨基酸残基的蛋白，在调节全身血压和体液电解质平衡中起着重要的作用^[27]。ACE基因可能通过调节血液中血管紧张素Ⅰ转换酶的水平，从而影响血管张力的调节和血管平滑肌细胞的增生。进而影响动脉粥样硬化的过程^[28]，最终增加VCI的患病率。而以其第16内含子存在或缺失一长为287 bp的Alu片段为标志，分为插入(Ⅰ)和缺失(D)2种等位基因，组成DD、ID和Ⅱ三种基因型^[27]。其中ACE ID与VCI的发生可能有一定相关性，其被认为在Aβ的降解和血管紧张素Ⅱ的产生中促进许多病理过程的发生^[29]。尽管ACE似乎是VCI密切相关的基因，但迄今为止对VCI与ACE关系的研究相对较少，具体影响机制尚不明确，因此进一步的研究应该受到重视^[30]。

2.4 亚甲基四氢叶酸还原酶

亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)位于1p36.22位置，全长20.374 kb，共有外显子12个，是由编码656个氨基酸残基组成的蛋白^[31]。MTHFR是同型半胱氨酸代谢中的关键限速酶，MTHFR催化5, 10-亚甲基四氢叶酸转换成5-甲基四氢叶酸，使之能为同型半胱氨酸提供甲基形成甲硫氨酸^[32]。叶酸在一碳基团的核苷酸合成和转移中起关键作用，特别是作为甲基供体在同型半胱氨酸重新甲基化到甲硫氨酸和随后的DNA，蛋白质和磷脂的甲基化^[33]。MTHFR与MTHFR多态性可能通过影响同型半胱氨酸浓度而促进VCI的发生，主要原因在于同型半胱氨酸是与VCI发生相关的危险因素，其代谢可由MTHFR调节^[32]。MTHFR中已经确定了类似的MTHFR多态性，特别是C677T是与同型半胱氨酸代谢相关的血管基因，表明它可能是关联的，且VCI发生与同型半胱氨酸浓度有关^[34]。

2.5 Notch3基因

Notch3基因位于19p13.12上，包括33个外显子，就由编码的2321个氨基酸的蛋白质，其胞外结构域包含34个表皮生长因子样(epidermal growth factor, EGF样)重复序列^[35]。CADASIL导致的中风和痴呆，其主要表现包括复发性皮质下缺血性事件和血管性痴呆和与神经影像学上弥漫性白质异常，病理学检查揭示了多发性小而深的脑梗死和白质脑病，以及主要涉及小脑的非动脉粥样硬化和非淀粉样血管病动脉^[36]。CADASIL是由NOTCH3基因的表皮生长因子样重复序列结构域内的突变引起，Notch3基因突变通过将半胱氨酸的数目改变成奇数而导致重复内的二硫键结合的改变造成CADASIL发生，Notch3蛋白的错误折叠和聚集引发的半胱氨酸突变被认为是关键的发病机制，然而具体机制仍有争议^[37]。

目前，关于VCI相关基因(APOE、ACE、MTHFR和PON1)的meta分析显示，只有ApoE4和MTHFR rs1801133与VCI具有显著相关性^[34]。其他各基因及其多态性和VCI的发生存在一定的关联性，但具体机制仍有待进一步研究。

3 小结

遗传因素是导致VCI发生的重要病因之一，而VCI的发生发展不是单一因素或简单因素作用的结果，而是多种高危因素综合作用形成的，且其发病机制尚未完全阐明。通过借助生物遗传信息学工具及全新的检测手段，最大程度地利用现有的数据研究VCI新的致病基因和已知基因的新功能，更深层次地揭示VCI的分子学机制，完善各类VCI的遗传学资料，可以为VCI患者做出更准确的细胞遗传学及基因诊断，从而为其临床预防和治疗提供更好的理论基础。因此，未来应该注重基因功能改变与VCI发病之间直接关系的研究，以阐明新的发病机制及寻找更有针对性的治疗靶点。