神经纤维瘤病Ⅱ型(Neurofibromatosis type 2, NF2)是一种罕见的常染色体显性遗传病，在人群发病率约1/60, 000，其中18%为少年儿童发病^[1]。儿童NF2临床表现多不典型、易漏诊，预后差。本文报道了一例青少年NF2，合并多个预后不良因素，属于NF2中预后较差的Wishart重型^[2]，目前此型国内外报道较少，现对我院收治的一例青少年Wishart重型NF2患者报道如下。

1 临床资料

患者，男，13岁，2010年2月有左耳听力下降，2014年3月左耳听力丧失，至北京301医院神经外科行颅脑MRI提示双侧桥小脑区(Cerebellopontine angle，CPA)占位性病变，当时右耳听力正常，行左侧听神经瘤切除术。2015年6月患者出现颈部、胸背多处皮下结节，随后出现胸背胀痛、行走不稳，脊柱磁共振示：颈胸腰骶段椎管内、腰4椎旁多发占位(图 2.A、B)。于2015年6月接受背部结节切除手术，术后病理示真皮内神经纤维瘤病(图 1.A)，2015年7月行C7、T1、T7椎管内肿物切除手术，术后病检示：(椎管内)多发神经鞘瘤及脊膜瘤(图 1.C)。

2016年6月患者因右耳听力下降就诊湘雅医院神经外科，完善颅脑MRI示：颅内双侧桥小脑角区、双侧鞍旁蝶骨嵴(图 2.C)、左顶叶占位(图 3.A)。2016年6月接受“右侧CPA区肿瘤切除术”，术中所见肿瘤位于右侧桥小脑角及岩尖斜坡区，边界清楚，血供丰富，与面听神经、三叉神经、后组颅神经粘连紧密，分离神经后予以全切。术后病检提示(右侧CPA区)神经鞘瘤(图 1.B)。术后患者右侧听力丧失，面神经功能Ⅱ级。

2017年3月患者因双眼视物模糊，就诊湘雅医院眼科，体格检查示：右前臂见一大小约4×5 cm的牛奶咖啡斑。眼科检查示：双侧晶体混浊，左眼视力0.2，右眼视力0.3。合并面瘫相关性倒睫、眼睑闭合不全。眼底照相：视乳头边界不清，双眼C/D：0.3，A/V=2:3，网膜水肿，无明显出血，黄斑中心反光不清。予以左眼睑内翻矫正术、倒睫拔除术、右睑缘缝合术处理。患者无神经纤维瘤病家族史，完善基因检测提示有NF2突变，根据Manchester诊断标准^[3]，患者诊断为NF2中的Wishart型^[4]。

2017年6月患者因视物模糊、头痛进行性加重、癫痫发作再次就诊湘雅医院神经外科，体查：双耳听力丧失；双侧额纹消失，双侧面部感觉减退，张口向右侧歪斜，左侧颞肌、咬肌肌力较右侧减弱，双侧额纹变浅，双侧舌前三分之二味觉消失。头部磁共振示：右侧CPA区结构清晰，未见复发；左侧CPA区可见结节灶，大小为2 cm×1 cm；左侧鞍旁病灶均较前增大, 最大直径为4 cm，左顶枕肿瘤较前明显增大，大小为7.6 cm×6.9 cm(图 3.B、D、F)。于2017年6月30日行“左顶、左鞍旁肿瘤切除术+显微镜下幕上深部肿物切除术”, 术中所见：左顶部见巨大脑膜瘤，大小为7.5 cm×6.5 cm×7 cm，血供丰富，边界清楚，全切肿瘤；另一肿瘤位于左侧鞍旁，大小为3.5 cm×3 cm×3 cm, 血供丰富，边界尚清，部分包裹颈内动脉及动眼神经，视神经受压，予以分块全切。术后病理：(左鞍旁)脑膜瘤WHOI级；(左顶枕)非典型脑膜瘤WHOII级(图.1.D)，免疫组化：Ki67(10%)，E-cadherin(+)，EMA(+), Bcl-2(+)，CD34(血管+)，STAT6(±), D2-40(-)。

患者多发脑膜瘤生物学行为不一，左顶叶脑膜瘤体积大、生长迅速，予以术后放疗：6MV-X线，IMRT，予以PTV 54 Gy/1.8y×30F。左CPA区听神经瘤复发，现体积较小，予以立体放疗，设置7个射点，处方剂量：12 Gy，最大剂量24 Gy。随访至2018年7月10日，复查颅脑磁共振未显示肿瘤生长迹象，患者行动自如，生活可自理，Karnofsky 90分。

2 讨论

90%的NF2患者会发生单侧或双侧听神经瘤(Vestibular schwannoma，VS)，合并NF2的VS(NF2-VS)生长速度快、术后复发率高。NF2-VS究竟采用手术还是立体定向放疗目前仍存争议。手术不可避免造成不同程度的听力损失和面神经瘫痪，伽玛刀放疗相比手术具有创伤小，对临近器官危险小等优点，适用于直径＜3 cm的小体积肿瘤，5年肿瘤控制率可达87%^[5]。但伽玛刀放疗作为VS的初始治疗有治疗失败、加重原有症状的风险，且增加了补救手术的难度，有学者建议对于听神经瘤的初始治疗应以争取显微手术全切为主^[6]。本例报道患者初诊时已失去左侧听力，后右侧听力渐进性下降，均予以显微手术切除，2年后左侧听神经瘤复发，直径不足2 cm，予以伽玛刀放疗，随访至今无复发征象。可见NF2-VS初诊时应争取显微手术全切，放疗作为VS复发的补救治疗可取得较好的局控率。

根据临床表现不同，NF2主要分为两型：(1)Gardner轻型：成年起病的双侧VS可为唯一症状；(2)Wishar重型：除VS外还合并多个快速进展的中枢神经系统肿瘤^[2]。早发型Wishar重型不同于Gardner轻型，初诊时可不表现为典型的VS，影像学检查不易发现，首次就诊常因牛奶咖啡斑或视力异常，值得注意的是约有2/3青少年NF2患者出现严重的癫痫、颅高压前仅表现为眼科异常，如晶状体浑浊、视神经盘异常等^[1]，50%的NF2无家族遗传病史，临床症状隐匿，漏诊率较高。基因检测对于非典型儿童NF2的早期确诊及预后判断有重要价值，NF2最常见的基因突变类型为移码、无义突变，这两种突变导致蛋白截短表达。蛋白截短突变发生中枢系统肿瘤及皮肤肿瘤概率更高，预后更差^[7]。本研究通过对NF1, NF2，SMARCB1，LTRZ1这4个NF特征性基因进行检测发现该患者NF2基因存在无义突变，编码区第36号至37号核苷酸缺失，致使其后的第34号氨基酸终止，属于蛋白截短突变，结合患者双侧VS及多发神经系统肿瘤，可诊断为Wishar重型NF2，且基因检测提示预后不佳。

NF2合并脑膜瘤(NF2-M)的侵袭性及恶性程度高于单纯散发脑膜瘤^[8]。本例患者1年时间，左顶部WHO Ⅱ级脑膜瘤增大3倍，左鞍旁WHO Ⅰ级脑膜瘤稍增大，右额部脑膜瘤大小无明显变化，同一个体多发脑膜瘤的生物学行为完全不一样，可据此采用不同的治疗策略。非典型脑膜瘤手术全切的比例仅为80%~90%，术后仍有35%~75%的患者复发，尽管有部分研究显示对于行术后行辅助放疗，总照射量达55~60 Gy，无进展生存期可由13%提高到65%^[9]。但目前对术后究竟是密切观察还是辅助放疗仍无定论，术后放疗的指征也有争议。本研究权衡多发脑膜瘤的生物学行为及患者的耐受性，对恶性程度较高、生长迅速的左顶叶WHO Ⅱ级脑膜瘤行全切并辅以术后放疗，剂量达54 Gy，根据最近随访复查结果显示颅内脑膜瘤无复发征象，右额部脑膜瘤已不显示。可见对于NF2合并WHOⅡ级非典型脑膜瘤加做术后术区辅助放疗对于提高局部控制率，对于WHOⅠ级脑膜瘤可行密切观察。

总之，该患者的诊治过程提示青少年NF2累及系统广泛，易漏诊，早期诊断要重视眼科疾患以及全脊柱的影像学筛查，基因检测对鉴别诊断及判定预后很有意义。对于此类复发、颅内多发不同级别脑膜瘤的NF2患者，目前治疗无统一标准，我们从一例典型患者为例，难免有偏倚，但也对复发NF2的治疗提供了新的治疗思路，即以手术为基础、多学科协作，针对病灶不同复发部位，术后结合局部放射治疗及立体放疗，可取得较为理想的治疗效果。