脑白质病变(white matter lesions, WMLs)，多见于高血压患者^[15]，是临床常见的脑小血管病变，可增加痴呆、卒中等的发病率及死亡率，且与不良预后相关^{[1, 14]}。国外有研究发现血压变异性及昼夜血压节律紊乱，如非杓型，可能是较收缩压水平更强的WMLs进展危险因素^[7]。而一定时间内血压波动的程度称为血压变异性(blood pressure variability, BPV)^[4]。通常用血压标准差(standard deviation, SD)和变异系数(coefficient of variability, CV)来反映血压随着时间的推移所发生的变异性。通过人为干预血压变异性，能否减少或延缓WMLS发生及进展，国内尚无研究。本研究通过分析WMLS与血压变异性关系，探寻WMLS发病的危险因素。同时前瞻性的采取不同降压策略干预血压变异性，观察WMLS的变化，为WMLS的临床二级预防提供策略指导。

1 资料和方法 1.1 研究对象

连续收集2013年1月至2018年3月于郑州人民医院神经内科住院的经确诊的资料完整的高血压患者274例，具体临床资料见表 1。诊断及纳入标准：所有患者均符合世界卫生组织和国际高血压联盟(WHO/ISH, 1999年)高血压诊断标准。排除标准：①影像学检查排除皮质或皮质下梗塞、脑出血、蛛网膜下腔出血、硬膜内、外血肿等；②排除存在各种明确病因导致的脑白质病变，如一氧化碳中毒、缺氧性脑白质病、多发性硬化等；③排除心肝肾功能衰竭者。

1.2 方法 1.2.1 基本资料

收集患者临床基本资料，包括年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、冠心病史、卒中史等脑血管病危险因素，入院次日晨起空腹测血糖、血脂、同型半胱氨酸、肝功能、肾功能、尿常规(尿蛋白阳性定义蛋白尿)、甲状腺功能(TSH>5.6 mIU/L，而T3、T4正常，定义为亚临床型甲状腺功能减退)等。

1.2.2 24 h血压测量方法

在血压监测过程中嘱患者尽量避免剧烈运动，以轻体力或安静状态为主，自动测压时保持静止，放松上臂并使之保持与心脏在同一水平。患者入院后降压药物暂不调整，继续既往服药习惯、服药种类及剂量，除非收缩压≥220 mmHg或者舒张压≥120 mmHg。

动态血压监测采用Tele.ABP型动脉血压监测仪，设定监测时间，日间是从06 : 01到夜间的22 : 00，夜间是从22 : 01分到次日的06 : 00。监测的频率是白天间隔15 min测量1次，夜间间隔30 min测量1次。根据记录的血压数据，用SPSS软件分析患者24 h血压变异性特点。因高血压患者多是以收缩压增高为主，因此以收缩压为指标，计算血压变异系数。血压变异性指标包括：24 h收缩压平均值、24 h收缩压变异系数、24 h收缩压标准差。

1.2.3 服用降压药物

根据患者服药习惯，将所有应用降压药物患者分为钙离子拮抗剂(包括氨氯地平、左旋氨氯地平、非诺地平等)组与β受体阻滞剂(包括普萘洛尔、酒石酸美托洛尔等)组，连续服用3年，既定降压方案不变，3年后复诊。

1.2.4 检测脑白质病变

所有患者首次入院及3年后复诊均采用西门子3.0 T超导MR扫描仪行颅脑T1WI、T2WI、FLARE、MRA、DWI序列(b值=1 000 s/ram²)扫描。由两名不知晓临床资料的影像科高年资医师观察MR结果并评分。

脑白质病变的评判标准：MRI表现为双侧侧脑室周围白质呈长T1、长T2信号，FLAIR上为明显的高信号^[13]。根据Fazekas量表^[3]对脑白质病变严重程度进行评分。评分0分为无，1~3分为轻中度组，>3分为重度组。最低分0分，最高分6分。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学处理。资料不符合正态性检验的采用中位数表示，组间数据比较采用秩和检验。基线资料数据及不同降压策略组间WMLs程度均不符合正态分布，组间数据比较采用有序多分类秩和检验：Kruskal Walls Test检验；采用二元Logistic回归分析WMLS的危险因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 入组患者的血压资料

所有入组患者的24 h收缩压中位数为130 mmHg，SD中位数为13.97 mmHg，CV中位数为8.8%；所有患者中连续3年应用单一降压药物者157例：应用钙离子拮抗剂类药物者107例，应用钙离子拮抗剂药物者中SD中位数为9.35 mmHg，CV中位数为6.5%；应用β受体阻滞剂者50例，SD中位数为14.89 mmHg，CV中位数为11.3%。

2.2 3组患者基线资料比较

病变组与对照组比较，年龄、卒中史、糖尿病史、24 h收缩压分级、24 h收缩压变异系数、24 h收缩压标准差之间的差异有统计学意义(P值均 < 0.05)。见表 1。

2.3 二元Logistic回归分析WMLS的危险因素

将表 1中与WMLS程度有相关性的因素纳入Logistic回归分析，采取逐步向前法，结果显示，收缩压标准差、收缩压变异系数为WMLs的独立危险因素(P < 0.05)。见表 2。

2.4 不同类别降压药物应用的血压变异性比较

钙离子拮抗剂类药物应用的患者较β受体阻滞剂应用患者的血压变异性低，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。

2.5 不同类别降压药物应用的WMLs病变程度比较

应用钙离子拮抗剂类药物较应用β受体阻滞剂患者WMLs的重度病变发病率低，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。

3 讨论

WMLs是临床最常见的脑小血管病变，其机制被认为与动脉僵硬度及进展的动脉硬化有关^[2]。血压变异性异常致使血管壁形成异常的环形张力和纵向切应力损伤血管内皮细胞的结构和功能，导致血管内膜﹣中层厚度增加和动脉硬化，动脉的僵硬度进一步增加^[4]。van Sloten等^[2]在研究颈动脉硬度与脉压之间关系时发现动脉僵硬度可能是导致脑小血管病变的原因。横断面研究的汇总分析显示，更大的动脉僵硬度与脑小血管疾病的标记物呈正相关；动脉僵硬度增加导致脉动压力增加和负载流量，可损伤微循环。由于大脑微循环的特点是低阻抗，使脉动负载压力深入其微血管床。在大脑中，微血管损伤特征性表现为白质高信号。Saji等^[9]用水击模型和海啸波模型模拟脑小血管病的生理机制，解释了脑SVD与动脉僵硬度增加之间的联系。由于动脉粥样硬化引起的血管狭窄和血管玻璃样变性导致的动脉僵硬度增加可以加速脉冲波。血流动力学压力、脉动压力或血压变异性会对脑实质产生“海啸效应”，导致脑小血管病变。O’Rourke等^[3]发现重复脉动引起中心动脉弹力层疲劳并断裂进而动脉硬化，脉动影响进一步延伸到脑小血管，导致对脑实质损伤。而血压变异性增高时，反复剧烈的血压波动可导致上述变化进一步加重。

Filomena等^[5]发现收缩压平均变异性与WMLs发病及进展程度独立相关。Webb等^[16]发现连续6周的随机5分钟心动周期内的血压BPV与卒中复发风险高度相关，且是其独立影响因素。HAAS研究显示，与轻度收缩压BPV相比较，高度收缩压变异性对WML的进展风险显著增加^[6]。本研究显示，高血压患者的收缩压变异性指标均与WMLs呈正相关；且收缩压变异系数及标准差为WMLs进展程度独立危险因素，这与上述国外研究结果基本一致。

Webb等^[11]发现钙通道阻滞剂和利尿剂可减少随机收缩压变异性与中风的风险。与β-受体阻滞剂联合钙离子拮抗剂降压组相比，噻嗪类利尿剂联合钙离子拮抗剂降压组的收缩压变异性降低更明显^[12]。Kario等^[10]研究显示L型钙离子拮抗剂应用可使部分非杓型高血压患者血压节律恢复杓型特点。本研究对应用单一降压药物超过3年以上患者进行了分层分析，发现应用钙离子拮抗剂类降压药的患者较应用β受体阻滞剂患者血压变异性低，且3年后复查重度WMLs病变比例明显少于β受体阻滞剂组。本研究的钙离子拮抗剂类药物组患者主要应用的是氨氯地平及左旋氨氯地平，考虑这两种降压药物的半衰期均超过24 h，因此降压较为持久；而普萘洛尔及酒石酸美托洛尔的半衰期均较短，可能因患者单次用药或依从性下降导致血压波动增大。一些抗高血压药物预防中风的作用机制中可能部分是由于减少收缩压变异性^[8]。国外研究发现，有些创新和新发展的药物，可改善动脉僵硬度，抑制脑小血管疾病的进展^[15]。

本研究为我们提供了新的预防和阻止WMLs进展的策略，应用长效及能够减少血压变异性的降压药物，可能更有利于阻止WMLs进展。当然，后续还需我们应用更大的样本量及多中心试验结果来进一步证实。