脑微出血(cerebral microbleeds, CMB)是一种由脑内微小血管红细胞渗漏导致含铁血黄素沉积的脑实质亚临床损害，多见于老年人，通常早期无明显临床症状，常常被人们所忽视。随着影像学技术的不断发展，CMB的检出率增高，目前已成为脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)，如高血压性脑血管病和脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)的重要影像表现。近年来有研究表明，CMB不仅与颅内出血及再发卒中有关，还可能影响认知功能，特别是损害执行功能，由于脑组织的病理生理变化要早于认知功能障碍的临床表现，更全面的认识CMB的影像学表现及与认知功能障碍的关系可以帮助临床医生早期识别和干预，改善CMB患者的预后。

1 CMB的影像学表现 1.1 磁共振梯度回波成像和磁敏感加权成像

CMB在CT和MRI上是不显影的，最先描述是在T2加权梯度回波成像(T2*-weighted gradient-recalled echo imaging, T2*GRE)运用到临床之后，GRE对含铁血黄素造成的磁场不均一性高度敏感，从而可以发现常规MRI难以发现的脑微出血。CMB在GRE序列上的表现为均匀一致、边缘清晰的、直径2~5 mm的卵圆形信号减低区，但同时存在特异性低，敏感性受MRI参数的影响等问题，诊断过程中需排除在苍白球区域钙化的低信号影以及大脑各动脉远端分支的流空影。此外，小血管切面以及弥漫性轴索损害在GRE序列上也呈现低信号，需要结合病史等鉴别。近年有研究表明，对GRE序列图像进行计算机相位处理(internal field maps, IFM)可以一定程度地提高敏感性并降低误诊率^[1]。

磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)是在GRE基础上发展而来，基于血氧水平依赖效应和不同组织间磁敏感性的细微差异，同时采集相位数据和强度数据并通过增强处理分辨组织磁敏感性的细微差异，不仅能检测到组织的铁含量变化，还能区分出血和钙化^[2]。SWI现已广泛应用于神经疾病的研究，但出血部位的病理特征及不同影像参数对CMB探查结果的影响仍在探讨中。敏感识别和精确量化CMB有助于深入研究CMB在神经血管疾病中的作用机制，并且可以更好的监测临床用药的安全性。2017年Buch等^[3]研究了应用不同的分辨率、TE、SNR和幅度等检测CMB铁含量和敏感性的差异，结果认为评估CMB铁含量的最佳TE值在7T时为3 ms，在3T时为7 ms，在1.5T时为14 ms，对于直径为1个像素的CMB病灶，SNR为20 :1，敏感性与相位值和SWI复合图像呈线性关系，而与幅度呈非线性关系。

1.2 增强梯度回波T2加权血管成像

增强梯度回波T2加权血管成像(enhanced gradient echo T2-weighted angiography, ESWAN)是一种新型的磁敏感加权成像序列，与SWI相比，ESWAN序列兼顾动脉流入增强及磁敏感加权效应的多回波采集三维梯度回波序列，一次采集能获得不同权重的幅度图及相位图，有助于区别含铁血黄素和钙化，为影像诊断提供更加准确的影像信息。一项回顾性分析^[4]纳入75例接受ESWAN序列扫描有CMB的高血压患者，对共计275个微出血灶的相位值(phase value, PV)进行分析，结果发现，CMB的PV值显著低于健康对照组红核和黑质的PV值，提示含铁血黄素的沉积引起了局部组织PV值的改变，基底节区CMB的PV值明显低于脑干和白质的微出血灶，研究还进一步分析了脑内不同区域微出血灶PV值与不同因素的相关性，证实了PV值的变化与年龄、性别、病程和脑白质损伤程度不存在因果关系，而只反映了局部含铁血黄素的沉积程度，应用ESWAN序列可以更高效的检测到高血压患者中的脑微出血灶。

1.3 脑微出血分类与评估标准化

随着脑小血管病研究的不断进展，国内外学者提出CMB的数量及分布特点与认知功能损害有密切关联。根据最近的一项纵向研究^[5]，CMBs数量≥3的患者认知功能、记忆力、处理速度等下降明显，脑组织深部的CMB更容易造成认知受损，因而制定CMB数量和解剖学分布的可靠评估标准对于进一步探索两者相关性是至关重要的。Charidimou等^[6]的研究中提出应用放射学检测方法定义脑微出血的标准并使用标准化评级量表，许多研究单位都在研究中使用了内部评级方法，常用的有微出血解剖评定量表(Microbleed Anatomical Rating Scale, MARS)和脑微出血量评定表(Brain Observer MicroBleed Scale, BOMBS)^{[7, 8]}，这些量表需要首先确定病变性质即是否是CMB，然后根据解剖分布记录分布情况提供统一的评级方法，能够轻松可靠对CMB进行分类，并帮助不同背景或经验的观察员进行数据汇总。2016年有学者^[9]评估MARS量表在脑小血管病致轻度认知功能障碍患者中的应用情况，认为该量表可行性较高，并且可以较好的评价CMB的数量和分布特点。

2 CMB与认知功能障碍 2.1 CMB与认知功能障碍的相关性

2017年一项meta分析^[10]对25项研究共9343名CMB患者进行了统计，结果表明CMBs是认知功能障碍的重要危险因素，特别是在定向力、注意力和计算以及延迟回忆功能等认知域，该研究还对年龄因素进行了亚组分析，分析显示在平均年龄 < 70岁和平均年龄 < 80岁的CMB患者有明显的认知功能下降，而平均年龄 < 90岁的患者无显著相关。一项基于人群的研究^[11]认为CMB标志着弥漫性血管和神经退行性脑损伤的发生，其数量与认知恶化有关，多发的脑微出血会增加痴呆风险。CMB可以影响高血压及糖尿病患者的认知功能，研究表明，对于脑血管疾病风险较高的高血压及糖尿病患者，完善CMB相关检查，有助于延缓其认知功能减退。Uiterwjk等^[12]对109名高血压患者进行了广泛神经心理学评估和头部磁共振扫描，研究结果表明CMB可能导致认知功能下降，并建议高血压患者行相关认知功能检查。Zhou等^[13]回顾了在糖尿病患者认知功能损害的脑血管损伤情况，认为神经影像学有助于预测糖尿病患者认知功能障碍的进展，同时建议对糖尿病认知功能障碍患者检测CMB。

2.2 CMB致认知功能障碍的发生机制

多数研究认为CMB患者认知功能损害的原因可能是脑小血管病变导致皮质﹣皮质下组织慢性缺血引起代谢异常，从而直接或间接的影响了传导通路，进而引起认知障碍的发生^{[14, 15]}。Park等^[16]对226例认知功能损害患者进行标准化的GRE序列成像，并用PET测量这些受试者脑内淀粉样蛋白沉积，结果提示认知障碍过程中CMB与脑内的淀粉样蛋白沉积有叠加和相互作用。Shams等^[17]分析了痴呆患者的CMB数量和脑脊液标志物后提出，脑脊液中淀粉样蛋白Aβ42是认知功能障碍中与CMBs相关的主要标志物，CMBs数量增加与低Aβ42水平独立相关，并且存在累积效应。一项最新的动物模型试验^[18]通过建立CMB大鼠模型也得出CMB可能造成邻近脑组织的代谢异常，从而造成学习、记忆和视空间能力的受损。此外，CMB导致认知功能障碍与其他神经变性疾病所致的认知下降可能具有协同作用，但具体病理生理过程尚需进一步探索证明。

2.3 CMB与阿尔茨海默病

近年来CMB与AD的相关研究引起人们重视，CMB可能导致阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)患者认知功能进一步受损减退，与普通老年人群相比，CMB在AD患者中更为普遍，甚至会增加患者的死亡风险^[19]。澳大利亚一项研究^[20]将174名受试者分为认知功能正常(NC)、轻度认知功能障碍(MCI)、阿尔茨海默病(AD)三组，进行为期3年的纵向研究，通过11C-PIB PET成像技术显示不同人群脑微出血的发生率，发现NC组(18.6%)与MCI组(24.3%)总发生率差异无统计学意义，而AD组CMB总发生率明显较高(40%)，每一年AD组CMB新发生率也明显高于对照组。CMB在AD患者认知功能下降过程中的作用机制是多方面的，多发性脑微出血可能造成AD患者的脑网状结构破坏，影响传导和代谢^[21]。Sparacia等^[22]研究了54名AD患者的CMB分布特点及认知功能与脑脊液中淀粉样蛋白标志物的关系，结果发现AD患者的CMB具有脑叶分布的特点，脑叶CMB的数量与脑脊液淀粉样β蛋白和磷酸化tau 181蛋白水平直接相关，并与AD患者的认知功能下降具有明显相关性，而脑内淀粉样蛋白等的沉积将会造成认知受损。

2.4 CMB的数量、分布与认知功能障碍

高血压性动脉病变是引起脑微出血的常见病变，两者CMB的分布不同，高血压常与深部脑实质如基底神经节、丘脑和脑干等部位CMB有关，脑血管淀粉样变性则与皮质﹣皮质下的CMB有关，且常与基础血管病变的形态平行，CMB分布差异也影响了认知功能障碍临床特征。一项荟萃分析表明^[23]，CMB患者认知功能障碍严重程度与数量成正相关，认知域损害具有选择性，脑叶及基底节区的微出血灶多影响执行功能，而注意力损害与基底神经节和丘脑关系更为密切。Ding等^[5]对无痴呆的2602名社区老年人进行了5年的随访发现脑组织深部的CMB与混合皮质和深部分布的CMBs可以造成显著的认知功能减退，混合型分布的患者的记忆力和执行功能受损更明显，CMB数量≥3的老年人更易出现各种类型的认知功能障碍。路易体痴呆患者与AD患者的CMB分布均以枕叶多见，AD患者在顶叶、颞叶和小脑幕下区域的分布也较路易体痴呆患者多见^[24]。

3 小结

目前，CMB已经成为小血管病变的重要标志，为临床提供了微血管损伤和渗漏的直接证据，反映了潜在小血管疾病的进展和严重程度，受到国内外学者的共同关注。CMB可能影响了脑组织传导环路的结构和功能代谢，进而导致认知功能障碍的发生。然而由于微出血灶分布和数量无分级标准、检查技术及参数不统一、可与其他引起认知功能损害疾病共存等因素，脑微出血与认知功能障碍的相关机制仍存在争议，未来研究需要更加全面的临床研究进行深入探讨。