随着年龄的增长，老年人患慢性神经变性病的概率逐年增加，而痴呆将是导致这种概率增加的主要因素。世界卫生组织报告称，在2015年全球将有4750万人患有痴呆，并预测在2030年将有7560万人患有痴呆^[1]。三种最常见的痴呆类型是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、血管性痴呆(vascular dementia, VD)和混合性痴呆(兼有AD和VD的病理学特征)。AD是最常见的痴呆，其次就是VD。实际上，很多人患有混合性痴呆。血管危险因素(如糖尿病，高胆固醇血症，高血压和吸烟等)一般被认为是VD的风险因素，然而约有1/3的AD也是由于血管危险因素导致的^[2]。鉴于预期寿命的增加，迫切需要控制血管危险因素、寻找预防和治疗认知障碍和痴呆的治疗方法。

1 血脂异常对认知功能的影响

血脂异常与认知功能的关系非常复杂和矛盾。最近的研究指出晚期高总胆固醇水平与轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)、AD、VD、任何一种痴呆或认知能力下降无关^[3]。与之相反，对1159名中国老年人的纵向研究发现，高胆固醇血症可以加速认知功能下降^[4]。这可能是由于胆固醇测量与年龄及痴呆的临床发作相关，年龄越大，人们越不太可能接受降脂治疗(“代际效应”)所致。

高甘油三酯血症诱发或相关的动脉粥样硬化可能导致2型糖尿病患者的认知功能下降^[5]。有研究发现低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)可以导致认知功能下降^[4]。大多数横断面研究显示，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平升高与较好的认知测试表现有关^[6]。与之相反，对老年人进行的其他大型研究发现高甘油三酯血症与更好的认知功能相关^[7]。此外，近期对192名成年阿尔茨海默病患者进行的纵向研究表明，LDL水平升高与认知功能改善的趋势相关^[8]。最近一项研究表明，晚期测量的HDL-C与MCI、AD或任何痴呆的风险无关^[3]。

对两项芬兰人群前瞻性队列研究的汇总分析发现，基线载脂蛋白B(apolipoprotein B, ApoB)水平与发生事件性AD或痴呆无关^[9]。除此之外，一项前瞻性研究证实了降低载脂蛋白A-I(apolipoprotein A-I, ApoA-I)水平与痴呆风险增加的相关性^[10]。高ApoB/ApoA-I比值增加了认知正常个体认知下降的风险^[13]。因此，ApoA-I水平越高和ApoB/ApoA-I比值越低，则痴呆风险越低。最近一项研究表明，ApoB/LDL比值可能是血管性认知障碍潜在的临床预警因子^{[11, 12]}。

2 血脂异常对血管性痴呆的影响

脑内胆固醇与突触形成、树突分化、轴突伸长和长时程增强息息相关。胆固醇通过局部脂蛋白在脑内转运，因为中枢神经系统和血浆胆固醇、脂蛋白被血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)严格隔离，因此，脑内胆固醇代谢与外周组织的代谢无关。VD的发生涉及多种病理机制，血脂在许多过程中起着重要的作用。

目前认为BBB损伤可能是认知障碍发展和进展的促成因素。最近，在多项研究中观察到，喂食富含饱和脂肪和胆固醇饮食的大鼠，BBB通透性增加，伴随着认知障碍^[13]。尽管正常老化也能增加BBB的通透性，但是氧化LDL(oxidized LDL, oxLDL)可促进内皮细胞活化，增加单核细胞与血管壁的黏附和诱导NF-κB因子的产生^[14]。最近的研究表明，用LDL激活微血管内皮细胞可以增加炎性介质TNF-α和IL-6的分泌，并降低紧密连接蛋白ZO-1的膜定位。从高胆固醇血症者中分离出的LDL比从健康者中分离出的LDL更易氧化和炎性化内皮细胞^[14]。另一项研究也表明，抗炎和降脂药可以逆转高脂诱导的大鼠BBB的损伤^[15]。因此，BBB损伤的逆转可能伴随着认知功能的改善。炎症和脂质氧化可能在血管性痴呆的发展中起重要作用。

HDL-C可能参与了载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)和硫酸肝素蛋白多糖介导的脑微血管内皮下间隙中大量的胆固醇的清除。此外，高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)颗粒逆转了oxLDL颗粒对内皮依赖性动脉舒张的抑制作用，也抑制了细胞因子诱导的内皮细胞黏附分子的表达^[16]。对氧磷酶1是HDL表面存在的具有过氧化物酶样活性的A-酯酶，其降低了LDL的过氧化作用^[17]。这可能与HDL防止认知下降有关。

此外，体外研究表明，胆固醇作为一种抗氧化剂，可能通过拦截促氧化剂，产生比自由基毒性小的氧代甾醇，从而对痴呆有保护作用^[18]。据推测，高胆固醇可能通过增加γ-谷氨酰转移酶而具有保护作用，这种酶在氨基酸摄取和运输中起着重要的作用，可以降低氨基酸的神经毒性作用^[19]。

3 血脂异常对阿尔兹海默病的影响

最近的研究表明脑内胆固醇稳态的变化与AD的主要病理特征(特别是Aβ)有关。有研究表明，淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)加工可能优先发生在被称为脂筏的膜富含胆固醇的区域中，并且胆固醇水平的改变可以通过改变膜内APP裂解酶的分布来发挥其作用。功能性细胞生物学研究进一步支持脂筏胆固醇的参与，通过β-分泌酶和γ-分泌酶调节APP加工，导致Aβ产生改变。胆固醇水平降低可抑制β-分泌酶活性，但增加α-分泌酶(参与APP代谢的主要蛋白水解酶)的活性^[20]。

动物研究表明，高胆固醇饮食导致记忆缺陷，增加氧化应激，使海马中Aβ浓度加倍^[21]。有研究表明，AD和AD伴有VD患者的LDL对内皮屏障特性和炎性细胞因子释放的影响更大^[14]。然而，HDL-C可以防止Aβ的聚集和聚合，从而减缓甚至阻止AD的发展^[22]。同时，HDL-C也具有抗炎特性^[20]。

ApoE是参与脑内胆固醇转运的重要载脂蛋白，影响Aβ的聚集和清除。ApoE ε4等位基因在纯合子和杂合子中增加了发生AD的风险^[23]。ApoE ε4等位基因与高动脉粥样硬化的风险以及血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平升高有关^[16]。此外，与胆固醇代谢有关的其他几个基因也与AD有关，包括三磷酸腺苷结合盒亚家族A成员7(ABCA7)^[24]、clusterin和sortilin相关受体(SORL1)^[16]。

4 他汀类药物和认知功能

他汀类药物是一类抑制HMG-CoA还原酶的药物。HMG-CoA还原酶是细胞胆固醇生物合成级联反应中的限速酶。他汀类药物通过减少LDL-C的形成和进入血液循环并上调LDL受体活性，从而降低LDL-C和甘油三酯含量并增加HDL-C含量。目前，关于中期或长期使用他汀类药物是否会改善认知功能和痴呆仍然难以确定^[25]。他汀类药物通过多种机制发挥神经保护作用。同时，他汀类药物所导致的认知问题也不容忽视。

迄今为止，大多数关于他汀类药物和认知功能的研究都是观察性研究，很少有随机对照试验。在PROSPER试验中，结果表明普伐他汀治疗与认知测试的改变无关^[26]。几项观察性研究考虑了基线研究和随访他汀类药物的使用与随后的认知功能下降或痴呆的关系，在随访7年的三城市的研究中指出，他汀类药物的使用与痴呆之间没有关联^[27]。然而，通过对健康保险数据库的电子医疗数据纵向进行分析，发现随访期间新的他汀类药物的使用与痴呆风险降低有关^[28]。许多作者对这些观察性研究进行了系统性审查，发现所有这些研究都存在着异质性，并指出观察性研究常常出现的偏倚和混杂因素，因此研究结果并不可信而且对临床实践参考意义不大^[29]。

许多研究已经证实了他汀类药物对内皮功能障碍和慢性炎症的有益作用^[30]。但是，他汀类药物也可能通过其他机制发挥神经保护作用。例如，他汀类药物(特别是亲脂性他汀类药物)可穿过BBB，在中枢神经系统内发挥抗氧化和抗炎作用，或者调节脑内的胆固醇代谢^[31]。AD的动物和细胞模型实验也表明他汀类药物调节Aβ，然而目前很少有证据支持人类中具有类似的作用^[32]。此外，他汀类药物可能调节脑部tau蛋白的代谢^[32]。

然而，他汀类药物可能导致认知下降的问题也引起人们的重视。随机试验、病例报告、观察性研究和药物上市后的监测报告都提出了服用他汀类药物者出现认知障碍的数据。总体而言，认知障碍症状在停用他汀类药物治疗的几周内并不严重并且出现逆转。随后，至少有三个研究系统地评估了这种情况，发现没有明显的证据表明他汀类药物会导致认知障碍^[33]。所有最近研究发现的一致性进一步表明，迄今为止，并没有可信证据表明他汀类药物对认知功能的不利影响。此外，这些不良反应似乎很少见，并且可能代表易感人群中尚未确定的易感性^[34]。

5 总结和展望

血脂异常和认知功能之间的联系、血脂异常对VD和AD的影响以及他汀类药物和认知功能之间的联系是复杂的，并且目前尚未完全了解。由于人口老龄化趋势，急需找到预防和治疗认知障碍和痴呆的方法。他汀类药物对患有心血管和/或脑血管事件或有高风险因素的患者具有重大益处，远远超过他汀类药物导致认知障碍的不利风险，这些不利影响的真实发生率不能用目前可用的数据来确定。尽管如此，由于认知障碍的潜在严重性、他汀类药物的广泛使用以及由许多原因引起的认知障碍(尤其是老龄化伴随的心脑血管疾病)，患者关于认知障碍的主诉应该认真对待并适当评估。未来的研究旨在确定血脂异常和他汀类药物对认知功能影响的机制，不仅将为认知障碍的病因和相互关系提供重要见解，而且还将激发治疗和预防认知障碍的新策略。