炎性肌病(inflammatory myopathy, IM)是一组以骨骼肌炎性细胞浸润和肌纤维坏死为主要病理特征的异质性肌病。临床常以四肢近端肌无力、血清肌酸激酶(creatine kinase, CK)升高和肌电图呈现活动性肌病改变为主要表现，常常伴有间质性肺病，并增加关节病变和肿瘤的风险。IM按病因分类主要包括两大类，一类为具有明确病因的感染性肌病，如病毒性肌炎、寄生虫性肌炎和细菌性肌炎等；另一类为病因未明但与自身免疫有关的特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy, IIM)，通常包括多发性肌炎(polymyositis, PM)、皮肌炎(dermatomyositis, DM)、免疫性坏死性肌病(immune necrotizing autoimmune myositis, INAM)、包涵体肌炎(inclusion body myositis, IBM)、结缔组织病相关性免疫性坏死性肌病和罕见类型的炎性肌病^[1]。研究发现，95%曾诊断为PM的患者经病理学和免疫学重新评估后，诊断发生改变^[2]。有文献指出PM除名称外可能已不复存在，更多可能是伴特殊抗体的炎性肌病、重叠性肌炎(overlap myositis, OM)或结缔组织病相关性免疫性坏死性肌病^[3]。

自从20世纪70年代以来，肌炎相关性抗体(myositis-associated autoantibodies, MAAs)和肌炎特异性抗体(myositis-specific autoantibodies, MSAs)逐渐在IIM患者的血清中检测出来。MSAs主要包括抗Mi-2抗体、抗信号识别颗粒(signal recognition particle, SRP)抗体和抗氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNAsynthetase, ARS)抗体等。这些抗体可以帮助临床医生将肌炎病人进一步区分为更加精确的亚型，从而指导治疗以及评估预后，自身抗体作为重要的生物标志物已成为IIM病人诊断和治疗的有力工具。本文就IIM的相关特异性抗体的研究进展予以综述，以期对临床和从事肌病研究的医生有所帮助。

1 重叠性肌炎

OM为IIM合并系统性狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、硬皮病和其他结缔组织疾病，主要临床表现为肢体无力、关节炎和间质性肺病(interstitial lung disease, ILD)等，可同时或相继发生。据相关文献报道，OM中最常表现为抗合成酶抗体综合征(anti-synthetase syndrome, ASS)，也可被认为是肌炎的独立亚型。ASS的主要临床表现为雷诺现象、关节炎、技工手、ILD和抗ARS抗体的存在。

1.1 抗ARS抗体

抗ARS抗体主要包括：抗组氨酸(Jo-1)抗体、抗苏氨酸(PL-7)抗体、抗丙氨酸(PL-12)抗体、抗甘氨酸(EJ)抗体、抗异亮氨酸(OJ)抗体和抗天冬氨酸(KS)抗体等。其中，抗Jo-1抗体阳性率最高，ILD在抗Jo-1抗体阳性患者中发生率高，为患者主要死因^[4]。有学者研究^[5]发现，在抗Jo-1抗体阳性伴有心血管疾病的患者中，高尿酸血症和高C-反应蛋白与之密切相关，但具体机制仍不清楚。

1.2 其他类型抗体

抗PM/Scl抗体和抗Ro-52抗体等常可引起与ASS或某些特征相同的临床综合征。研究^[6]表明，在OM合并系统性硬化症的患者中，抗PM/Scl抗体阳性的患者多达12%，并且Plestilova等^[7]研究证实，PM/Scl的水平与患者体内的CK水平相关，从长期预后方面来看，抗PM/Scl抗体阳性的患者约有20%的临床状况恶化。而抗Ro-52抗体常常伴随抗Jo-1抗体的出现，这些抗体双阳性患者患恶性肿瘤的风险高，预后较差^[8]。

2 皮肌炎

DM是主要累及皮肤和骨骼肌的炎症性微血管病，根据发病年龄分为青少年型(juvenile dermatomyositis, JDM)和成年型，其中ILD多发生于后者。主要抗体包括抗Mi-2抗体、抗转录中介因子1-γ(transcriptional mediator 1-γ, TIF1-γ)抗体、抗黑素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation-associated gene 5, MDA5)抗体和抗基质蛋白2(nuclear matrix protein-2, NXP2)抗体。

2.1 抗Mi-2抗体

Mi-2蛋白是乙酰蛋白复合体的成分，后者含有组氨酸去乙酰酶，通过调节DNA与组氨酸的结合从而控制基因转录，并参与ATP依赖性核小体重组过程^[9]，此过程在肿瘤细胞的形成中也是不可缺少的。所以在一些研究^[10]中表明，抗Mi-2抗体阳性的患者发生肿瘤的风险增高，但缺乏相应的大型流行病学研究来说明二者的相关性。而在IIM的患者中，抗Mi-2抗体阳性主要见于DM患者中，并且发现与皮肤损害有密切关系，此类患者常具有Heliotrope疹、V型疹、披肩征样皮疹及皮肤过角质化等特征性的皮肤表现。近些年有学者研究^[11]发现，中美洲和南美洲的国家抗Mi-2抗体阳性率较高，DM的发展和抗Mi-2抗体的产生可能与紫外线辐射有关，但具体机制仍不清楚。抗Mi-2抗体阳性患者的病理表现为束周肌纤维缺血性损害，伴束周毛细血管缺失和以肌束衣为中心的炎性细胞浸润。在治疗方面，有研究^[12]表明，糖皮质激素和利妥昔单抗对抗Mi-2抗体阳性的患者治疗效果较好。

2.2 抗TIF1-γ抗体

抗TIF1-γ抗体在JDM和成年型DM患者中均可见到。在JDM患者中，抗TIF1-γ抗体阳性常伴更严重的皮肤损害，如Gottron丘疹、颧部皮疹、甲周毛细血管病变、V形征或披肩征样皮疹以及表皮增生^[13]；与关节痛/关节炎和ILD的低患病率显著相关；CK大幅度降低；晚期出现一些严重的并发症，如脂肪代谢障碍^[14]。在年龄大于40岁的成年患者中，常伴有恶性肿瘤的发生。Mohassel等^[15]的研究发现，DM患者的再生纤维高表达TIF1-γ。来自日本的一篇病例报告^[15]发现，在1例抗TIF1-γ抗体阳性伴子宫内膜癌的DM患者中，其肿瘤细胞高表达TIF1-γ，推测抗TIF1-γ抗体是细胞在抗肿瘤过程中产生的。已有的Meta分析^[16]发现抗TIF1-γ抗体可作为早期诊断DM合并肿瘤的特异且敏感的血清学指标, 其特异性达89%, 敏感性达70%。而在JDM患者中，未观察到出现恶性肿瘤。在抗TIF1-γ抗体阳性的DM患者肌肉病理中可见典型的束周萎缩，MHC-I染色阳性并向中心束区域呈典型的梯度改变^[17]，并可见膜攻击复合物(C5-9)在毛细血管处沉积^[11]。

2.3 抗MDA5抗体

一项关于我国和日本DM患者的队列研究^[18]表明，我国抗MDA5抗体阳性的DM患者36.6%(53/145)高于日本患者15.8%(26/165)，并且抗MDA5抗体阳性的患者大多数为经典皮肌炎而不是无肌病性皮肌炎(clinical amyopathicdermatomyositis, CADM)。不同于亚洲地区，欧美地区的抗MDA5抗体的阳性率较低，美国13%(10/77)^[19]，欧洲为12%(14/144)^[20]。抗MDA5抗体阳性的患者常常伴有急进型ILD，一项Meta分析^[21]表明，抗MDA5抗体阳性作为诊断急进型ILD的敏感性和特异性分别为77%和86%，并且抗MDA5抗体阳性的患者累积生存率低于其他抗体阳性的患者。抗MDA5抗体阳性患者常表现为皮肤溃疡和手掌丘疹，且皮肤溃疡的频率较其他类型较高。在抗MDA5抗体阳性的JDM患者中常伴随出现ILD。Sato等^[22]发现日本JDM合并ILD发病率为27.6%，而美国、英国发病率为4.8%及19%。我国学者的通过对抗MDA5抗体阳性的患者随访表明，抗MDA5抗体对DM合并ILD患者具有重要诊断价值，其诊断敏感性和特异性分别为72%(26/36)、100%(28/28)；并且抗MDA5抗体阳性的患者预后较差^[23]。有学者研究表明，JDM较成人DM早期对激素治疗反应较好，通常累及内脏器官较成人少。

2.4 抗NXP2抗体

抗NXP2抗体在JDM和成年型DM患者中均可出现，而在重叠性肌炎和坏死性肌病中出现的概率较小。在抗NXP2抗体阳性的JDM中，常出现更严重的肌无力、肌肉缺血及肌肉萎缩。Aouizerate等^[24]学者通过比较抗NXP2抗体阳性与抗体阴性的JDM患者同样发现，抗NXP2抗体阳性的患者肌肉受累更重，治疗的时间需要更长。钙沉积症是抗NXP2抗体阳性的患者另一常出现的症状，在JDM及成人DM中均可出现，在JDM患者中大约占44%~70%左右，在成人DM患者中大约占5%~10%。有学者通过对285例JDM患者按病因分层分析后发现，抗NXP2抗体大大增加了钙沉积症的风险，并与肌病的严重程度有关^[25]。Valenzuela等^[26]报道，钙沉积症与NXP2抗体呈正相关，并伴随着较长的病程和指尖溃疡。在成人DM患者中，抗NXP2抗体可能与恶性肿瘤的发生有关。一项来自日本的队列研究^[27]表明，37.5%抗NXP2抗体阳性的患者伴有恶性肿瘤，随后有其他学者进一步证实了抗NXP2抗体与恶性肿瘤的关系。

3 免疫性坏死性肌病

INAM主要为肌纤维坏死而缺乏炎性细胞浸润为主要病理学特点的炎性肌病。其相应抗体主要为抗SRP抗体和抗3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase, HMGCR)抗体。

3.1 抗SRP抗体

研究显示，抗SRP抗体与INAM具有相关性，约20%的INAM患者血清中抗SRP抗体阳性^[28]。其靶抗原为胞浆内的核糖核蛋白复合体，负责将蛋白转运至内质网^[29]。Allenbach等^[30]研究发现，在抗SRP抗体阳性的患者中，肌无力和肌萎缩症状较抗Jo-1抗体和抗HMGCR抗体阳性患者的表现更为严重。Benveniste等^[31]学者通过随访并使用ALBIA法测定抗SRP抗体阳性的患者发现，抗SRP抗体滴度与CK水平呈正相关性，即抗SRP抗体含量随着肌酶CK水平升高而增加，与疾病持续时间无关。抗SRP抗体阳性INAM患者肌肉病理表现为肌纤维坏死伴极少量炎性细胞浸润，部分有皮肌炎样改变，如毛细血管数量减少，残余毛细血管代偿性扩张和管壁补体的沉积^[32]。免疫组化显示MHC-I散在分布，并且一些CD8⁺T细胞和巨噬细胞在坏死肌纤维和部分肌束膜上表达。

3.2 抗HMGCR抗体

近些年的研究^[33]发现，在部分INAM患者的血清中进一步发现了抗HMGCR抗体，该抗体与他汀类药物均作用于HMGCR。Kassardjian等^[34]统计结果显示，INAM患者血清中的抗HMGCR抗体阳性者占1/3，提示血清抗HMGCR抗体检测在INAM诊断中的必要性。Mohassel等^[35]通过免疫荧光检测发现HMGCR在再生肌纤维上的表达显著上调。Silva等^[36]的研究表明不同种类的他汀药物产生肌病的风险和严重程度不同。Allenbach等^[30]研究发现，抗HMGCR抗体阳性的患者患恶性肿瘤的风险是11.5%，平均诊断年龄在(67±15)年，说明有必要在抗HMGCR阳性的患者进行癌症的筛查，但遗憾的是并没有明确的指出相关癌症类型。抗HMGCR抗体阳性INAM患者肌肉病理可见肌细胞大小不等，中央核并不少见，肌细胞以变性、坏死和新生为主，较少出现炎症细胞浸润^[37]。多项研究^[38]发现半数以上患者非坏死性肌细胞MHC-I弥漫或多灶性表达上调，膜攻击复合物(C5-9)表达水平在不同研究中的差异性较大，肌束间结缔组织增生。其他类型的IIM发病率相对较低，且相关MSAs研究较少，故不再进行阐述。

4 小结

本文总结了MSAs在IIM病人中的表达特异性，其中许多MSAs还可导致特征性的临床表现。随着研究的深入，MSAs将有助于更准确地诊断IIM，进而制定精准的治疗方案并有效地评估疾病预后。但MSAs的致病机制尚不明确，仍有待进一步阐明。