TBI是指暴力作用于头部造成的脑组织器质性损伤，是急诊工作中最常见的创伤之一，其致死率达10.8%，已经成为45岁以下人群的最重要致死、致伤原因。它的损伤机制包括直接脑损伤和间接脑损伤两种。当发生颅脑创伤时，脑组织短时间内即出现出血、缺血，血脑屏障破坏，脑水肿，甚至瀑布式的炎性反应。发展到慢性阶段时，又会出现如慢性炎症反应、淀粉样变沉积、tau蛋白异常积累等多种适应性损伤。这些分子变化与多种神经退行性变疾病的发生机制密切相关。在临床中应用较多的技术从最早的头颅X片到现在CT、PCT、SPECT以及MRI等，这些技术显像清楚，在患者早期的诊断与治疗中意义重大，但是无法发现更加细微的问题。PET作为一种新兴的分子成像工具，在过去的三十年中逐渐成熟并较广泛的应用在临床上，在诸如肿瘤、炎症、血液疾病等的应用中取得一定的发展。但在TBI的中应用更多是在科研上，临床中应用较少，PET作为一种功能强大的成像工具，在临床以及科研中均有良好的发展前景，能帮助我们在更加微观的分子细胞水平研究TBI，为TBI的诊断、治疗及预后的评估寻找新的突破口。

1 TBI后脑血流变化

脑组织缺血是TBI后造成脑组织二次损伤的重要原因。在急性期，脑血流(cerebral blood flow，CBF)下降是造成脑组织缺血的最主要原因。临床及科研中评估CBF的方法虽然有很多，常用的如TCD、MRI、PCT、Xenon-CT、SPECT、PET等，其中以PET最为精确，据笔者所知，15O-PET是PET中唯一可对脑血流进行定量计算的技术。

TBI后CBF的变化一般被描述为三相模式。第一相表现为创伤灶脑血管痉挛后CBF的急剧下降。这种降低最早是使用Xenon-CT观察到的^{[1, 2]}，之后研究者使用15O-PET观察到在TBI后急性期挫伤灶及其周围区域CBF的明显下降，而距离病灶较远区域无明显变化^{[3, 4]}。Coles等获取患者受伤后24h内15O-PET数据，同样观察到CBF下降^[5]。这种下降可能与TBI后脑血管自动调节功能降低以及颅内小出血的刺激有关，并且可造成脑组织的二次伤害。第一相在TBI后的12～24 h内结束并过渡到第2相，这时的特点是血管充血，CBF可接近甚至超过正常的水平, 通常持续4～5天^[6]。第三相时脑血流从富灌注缓慢下降至低水平。Ponto认为TBI患者在慢性阶段的CBF是低于正常人的，他在一个处于慢性阶段退伍老兵的研究种发现，其整个脑组织、白质、灰质的CBF都要比正常对照低^[7]。

正常脑组织CBF值约在40～60 ml/100 ml/min，当CBF降低时脑组织会缺血缺氧，降低到一定程度即可发生不可逆坏死。利用PET对脑卒中脑缺血坏死阈值的研究较多，但TBI阈值大小目前尚无定论。Cunningham使用15O-PET在对受伤72 h内的TBI患者的研究中发现：TBI脑组织缺血坏死阈值约为15.0 ml/100 ml/min^[8]。Coles的实验也证实坏死区域的脑血流均是低于15.0 ml/100 ml/min的^[5]。有学者认为局部CBF处于15～20 ml/100 ml/min时，生物电活动降低，小于10 ml/100 ml/min时能量代谢完全障碍。通常认为CBF低于20 ml/100 ml/min时即处于坏死高风险状态，因此可以被用来预测脑组织的缺血坏死。

2 TBI后的糖代谢变化

TBI发生后脑组织内外环境均发生很大改变，细胞内结构功能异常同时代谢紊乱，葡萄糖几乎是脑组织唯一的能源物质，据笔者所知，18FDG-PET是唯一被用来量化评估脑糖代谢的技术。总体而言，TBI患者主要表现为脑组织的糖代谢抑制。但在轻型创伤性脑损伤(mild traumatic brain injury, mTBI)和重型创伤性脑损伤(severe traumatic brain injury，sTBI)中的规律不尽相同。在sTBI后第一周内, 大脑部分区域会处于高代谢水平，达到一个峰值之后下降至低水平，这种抑制状态将会持续数周至数月，待抑制逐渐解除后更长的时间里，糖代谢才缓慢恢复。而在发生mTBI之后, 颅脑不会出现高代谢而是直接进入葡萄糖代谢的下降阶段, 24小时内即可达到谷值, 而后约在十天内又可恢复至接近正常水平。两者比较，sTBI的糖代谢在数月后仍处于抑制状态^[9]。糖代谢在空间范围内也呈现出一定的规律性, Hattori对急性期TBI患者挫伤灶、挫伤灶周围区域以及远离挫伤区域的糖代谢进行比较发现，挫伤灶及其周围区域糖转运率明显下降，而离挫伤灶较远区域糖转运率是正常的^[10]。

TBI患者脑组织的糖代谢改变对其功能影响巨大。Hattori等使用18F-FDG-PET对TBI患者早期各个区域的代谢状况进行研究发现，脑干糖代谢受影响较小，但丘脑和纹状体区域糖代谢率出现下降，另外昏迷患者小脑部、脑干、丘脑区域糖代谢下降明显，说明这些区域与患者的意识水平息息相关^[11]。Garcia、Lull等多位学者使用18F-FDG-PET也观察到丘脑是TBI患者最易受到影响的区域，它代谢的减退可能是TBI患者意识下降最主要的原因，这可能因为丘脑与其他部位形成较多连接有关，当这些连接受到影响进而代谢失常时，患者也表现出不同程度的认知障碍^[12-14]。糖代谢在大脑其他区域的变化也会有不同的意义。Garcia等认为额叶代谢的恢复可能是TBI患者病情变化最为敏感的指标^[12]。Fontaine对13个mTBI患者的大脑糖代谢进行研究发现，TBI患者的认知、记忆和行为障碍与前额叶、扣带回皮层的糖代谢下降紧密相关。Wu等使用18FDG-PET对TBI患者灰质，白质区域糖代谢水平进行比较发现，灰质区域糖代谢下降较白质区域更加显著，这说明TBI后皮质和白质糖代谢改变是不同的，而且灰质与白质糖代谢改变率的比值和TBI患者最初的格拉斯哥昏迷评分(GCS)有关，该比值越高，患者的预后也越好^[15]。wu又使用15O-PET对远离病灶区域脑组织的白质，灰质及整个大脑区域的糖氧利用率进行比较，三者中只有白质的糖氧利用率有明显的下降，这种散在的代谢下降是远离病灶区域脑组织损伤的标志^[16]。

3 TBI后小胶质细胞激活与神经炎性反应

TBI后炎症反应是其病理变化中的重要组成部分，是导致继发性脑损伤的主导因素。小胶质细胞的激活作为中枢神经炎性反应的重要环节在TBI后很快就激活，然后逐渐影响到整个大脑^[17]。有相关小鼠实验显示，在颅脑损伤后，小胶质细胞在一分钟内便激活并聚集到受伤区域，释放出大量炎性介质，诱导氧自由基增加，使得中枢神经系统受到急性损伤^[18]。随着炎性反应进展，两周后，可逐渐影响到丘脑区域，在6个月后远隔区域的小胶质细胞也逐渐被激活，并且对整个大脑皮层产生影响^[19]。Folkersma使用TSPO-PET在伤后6个月的TBI患者观察到整个大脑的小胶质细胞激活，这种激活在TBI中同时起到神经毒性和神经保护双重作用并且与患者的预后相关^[20]。当炎症发展到慢性阶段，小胶质细胞激活仍然存在，它对脑组织的退行性病变和再生反应产生影响。Ramlackhansingh等使用TSPO-PET对11个处于慢性阶段(0.9～17年)TBI患者的炎性反应研究后发现：TBI患者小胶质细胞在病灶区域无持续激活，反而在离病灶较远区域表现为持续激活，这种激活与大脑功能的修复可能有关。另外丘脑区域的激活和患者的神经行为学评分呈负相关^[21]。Scott等使用TSPO-PET也观察到小胶质细胞的持续激活，在离损伤灶较远的皮质下区域可以持续激活，在丘脑和壳核表现的更加明显，但这种慢性阶段的持续激活是有益还是有害尚不清楚^[22]。

4 TBI与淀粉样变以及阿尔茨海默病的关系

TBI可使脑组织β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)积累增多，并且Aβ积累量可能和认知下降的严重程度有关。Yang等首次使用Amyloid-PET对27名伤后6年的TBI患者研究发现，与正常对照组相比较，TBI组淀粉样沉积明显增多，而有意识障碍患者比无意识障碍患者淀粉样变更明显。这提示淀粉样变沉积量与患者的认知水平密切相关^[23]。Gatson等使用18Florbetapir-PET对大脑12个区域的Aβ进行监测发现, 在TBI后的早期Aβ已经开始沉积，而在大脑伤后1～12个月之间又对其进行了清除。在伤后第24个月, 大多数的Aβ被清除干净, 此时病人在Rivermead脑震荡综合征症状问卷、格拉斯哥评分、残疾评定量表评分都较前明显升高^[24]。Hong等使用11C-PIB-PET观察到TBI患者较健康对照组Aβ在多个区域中出现沉积增多^[25]。另外也有研究称，对淀粉样变关键酶下调以降低淀粉样变积累的方法可提高了创伤性脑损伤动物的预后，这为TBI的治疗提供了新的思路。

AD的主要病理变化为细胞外Aβ斑块形成和神经纤维交联反应，其早期改变即Aβ沉积。有学者认为这些轻微创伤性脑损伤可以使tau蛋白和Aβ的异常积累增多, 最终加快了AD的进展速度。Amane跟踪报道过1例TBI伤后6月出现健忘症状的患者，该例患者在伤后1.5年行amyloid-PET检查发现颅内淀粉样变已经达到AD水平，在第3年时观察到淀粉样变仍在沉积，最终在伤后第4年就被确诊，患者跟踪研究后称TBI加速了AD的进展，而正常情况下AD的发展需15～20年^[26]。但Micheal使用amyloid-PET对两者关系的研究中未能发现有TBI加速AD进展的证据^[27]。TBI淀粉样变和AD淀粉样变病变机理不尽相同，Scott使用11C-PIB -PET研究TBI、淀粉样变以及AD三者之间的关系时也同样观察到TBI患者Aβ积累的增加，但其空间分布与AD淀粉样变互有重叠，但受累区域程度有所不同，TBI患者在皮质区域的沉积较少，在小脑区域沉积较多，这可能和创伤导致的轴索损伤有关系^[28]。也有研究使用11 C-PIB-PET发现有淀粉样病变的TBI患者在受伤多年后并没有痴呆。这也说明AD和TBI后淀粉样变性沉积的成因机制是有所区别的。

5 tau蛋白与慢性创伤性脑病

慢性创伤性脑病(Chronic Traumatic Encephalopathy，CTE)以tau蛋白病理性沉积为特点，表现为认知记忆力衰退、抑郁、痴呆和运动系统损害等神经退行性改变，过去曾被称为拳击手痴呆，近些年来PET在CTE中的应用较多^[29]。应用于CTE的PET主要有18FDG-PET、amyloid-PET以及TSPO-PET三种，18FDG-PET主要应用于CTE患者糖代谢的变化，Frank等使用18FDG-PET发现CTE患者的后扣带回，双侧额叶，小脑的糖代谢水平下降了8%～15%^[30]。尽管Aβ并不是CTE的特征性变化，但有研究发现约有47%的CTE患者存在散在的Aβ形成，也有观察到sTBI在慢性恢复期有Aβ散在沉积的报道^[31]。考虑到AD及CTE在病理变化及症状表现上有一定的共性，因此amyloid-PET也有望应用在AD与CTE的相关性研究上。

TSPO-PET是特征性的显示tau蛋白沉积的PET，使用较为成熟的有18Florbetapir PET、18F-T807-PET、18F-AV1451-PET及18FDDNP-PET等。研究发现颅脑创伤一定程度上促进了tau蛋白的病理性沉积与CTE的形成，即使很轻微的头部外伤也可能产生较大影响。Coughlin使用TSPO-PET在11名橄榄球运动员中发现其tau蛋白交联明显增多，这很可能与其多次颅脑创伤史相关^[32]。Dickstein使用TSPO-PET在一个有过多达22次颅脑创伤史，被诊断为CTE的退役运动员的观察中发现了广泛的颅脑tau蛋白变性，主要在白质和灰质交界区和脑干、丘脑部等^[33]，另外丘脑、下丘脑、背侧丘脑、杏仁核和中脑区域的tau蛋白变性与情绪、认知的紊乱密切相关，也有研究称tau蛋白在这些区域的更易沉积并且直接影响到患者意识、情绪以及疼痛的调节^[34]。

6 小结与展望

PET显像研究可反应组织器官及病灶的生理代谢情况并可以通过计算进行量化分析，在更加细微的水平去研究分子、细胞的改变。但其研究仍然处于初级阶段，存在如图像质量较差, 费用大，检查时间长，特异性标记物少，易受干扰等缺点，另外还存在一定的安全风险。因此研究更加经济、安全、有效的PET技术以及寻找到更多成熟的特异性标记物变得尤为重要，近些年来，人们将PET和CT结合起来，弥补其分辨率低的缺点，将PET功能显像与CT解剖显像融合起来，在准确定位下观察组织病灶的代谢情况。也有将PET于MRI联合的技术应用^[35]。在未来的发展中，PET可以与多种成像技术联合，将多种成像技术的优势结合起来，有望为疾病的诊断和治疗带来新的革命。