Miller-Fisher综合征(Miller Fisher syndrome, MFS)是一种急性免疫相关性的神经脱髓鞘疾病，由Miller-Fisher于1956年首次报道，可发生于任何年龄的人群，多见于中年男性^{[1, 2]}。目前对MFS的神经电生理研究相对较少，且传统观点认为其主要累及周围神经的感觉神经，对于其是否累及运动神经及中枢神经系统并产生特征性电生理改变存在很大争议，现将MFS的神经电生理方面的研究进展综述如下。

1 Miller-Fisher综合征

Miller-Fisher综合征是一个由抗神经节苷脂抗体介导的谱系疾病。其年发病率是0.09/10万，作为吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre Syndrome，GBS)的临床变异型，占GBS的17.5%^[3]。其确切病因尚不十分明确，目前已知是一类炎症相关性疾病，致病菌很多，主要包括空肠弯曲菌(21%)、嗜血流感菌(8%)、巨细胞病毒(3%)、肺炎支原体(3%)、链球菌、金黄色葡萄球菌、伯纳特氏立克次体和EB病毒等^[4-7]。分子模拟假说认为病原体某些组分与神经系统某些成分结构相同，机体免疫系统发生错误识别，产生抗神经节苷脂抗体GQ1b抗体和GAD抗体介导该病的炎症和体液免疫过程^[8]，T细胞及其亚群激活介导的细胞免疫可引起周围神经的髓鞘脱失和轴突病变^[9]。MFS典型的临床表现是眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减弱或消失。近年陆续有病例报道发现，MFS患者还可出现迟发型面神经麻痹、疼痛、声音嘶哑、视乳头水肿、眼球突出、结膜水肿、双侧完全性眼内外肌麻痹以及味觉障碍等非典型临床表现^[10-15]。

2014年GBS分类专家组将MFS定为一个谱系疾病并制定了新的诊断标准^[16]。新诊断标准包括临床核心症状和支持特征两方面内容，MFS的核心特征为眼外肌麻痹、共济失调和腱反射减弱或消失三联征，支持特征是检测到抗GQ1b IgG抗体。既往研究认为GQ1b抗体是MFS的特异性抗体，但近期研究表明只有83%的MFS患者可检出抗GQ1b抗体。Odaka等于2001年首次提出了“抗GQ1b抗体综合征”的概念，并认为抗GQ1b抗体综合征包括MFS、GBS、Bickerstaff’s脑干脑炎(Bickerstaff brainstem encephalitis, BBE)和急性眼肌麻痹(acute ophthalmoplegia, AO)^[17]。随后的研究表明此疾病谱包括的疾病更广泛，因此，抗GQ1b抗体将不再作为MFS的特异性抗体^[18]，而电生理检查在辅助MFS的诊断中逐渐凸显出其重要性。

2 MFS的神经电生理特点

既往研究认为经典MFS只累及周围神经的感觉神经及颅神经，一般将神经传导检查、H-反射、瞬目反射及姿势描记术作为MFS的常用神经电生理检查，而近来研究认为周围运动神经及中枢神经系统也可受累^[8]，因此，单纤维肌电图和诱发电位检查也开始广泛应用于诊断MFS。

2.1 神经传导检查

神经传导包括运动神经传导和感觉神经传导，通过检测潜伏期、传导速度和波幅反映神经的功能状态。运动神经传导和感觉神经传导分别通过研究混合肌肉动作电位(compound muscle action potentials, CMAP)和感觉神经动作电位(sensory nerve action potential, SNAP)来评价神经的功能状态。髓鞘脱失在神经传导检查中表现为潜伏期延长和传导速度减慢，轴索损害表现为波幅下降。

Rocha等^[19]研究认为细胞免疫的激活、泡沫巨噬细胞和淋巴细胞的浸润可引起周围神经斑片状或广泛的脱髓鞘病变。Sorge等^[20]于2007年通过GBS的动物模型发现GQ1b抗体介导的免疫攻击可引起轴突膜结和旁结功能障碍及远端轴索损害。随后Kuwabara等^[21]通过临床研究发现GQ1b抗体在背根神经节的Ⅰa类感觉神经元上的广泛表达可引起感觉神经的损害，临床表现为腱反射减弱和共济失调，在肌电图上表现为感觉神经传导减慢及SNAP波幅降低。此外，Umapathi等^[22]研究发现抗神经节苷脂抗体可介导神经髓鞘鞘膜上的钠钾通道改变，导致髓鞘水肿，引起可逆性神经传导障碍。因此，MFS的神经传导检查可表现为可逆性神经传导异常，而体液免疫和细胞免疫介导的轴突末梢的变性和再生表现为SNAP波幅降低^[23]，一般CMAP正常，但合并有轴索型GBS的MFS患者存在CMAP波幅下降，波幅改变在正中神经和尺神经中出现的几率大于胫神经^[24]。

2.2 单纤维肌电图

单纤维肌电图是一种特殊的神经肌肉疾病的检测手段，可通过检测颤抖(jitter)、阻滞和纤维密度来评价神经肌肉接头的传导功能。包括GQ1b在内的抗神经节苷脂抗体可直接作用于神经肌肉接头的突触前膜促进乙酰胆碱的释放，激活补体级联反应引起运动神经末梢神经变性，介导神经肌肉传导异常^[25]，因此刺激伴面神经麻痹的MFS患者的额肌可出现颤抖增宽、传导阻滞和纤维密度增高等电生理表现^[21]。

2.3 H-反射

H-反射(H-reflex)是刺激胫神经引起腓肠肌收缩产生的，反映了近端周围神经的功能状态，成人一般只能在胫神经引出H-反射。H-反射的减弱或消失是MFS最常见的电生理表现，Lyu等^[23]的研究发现GQ1b抗体作用于四肢的肌梭、背根神经节的Ⅰa类神经元或Ⅰa类感觉神经轴索可诱导补体介导的周围神经功能和形态学损伤，出现H-反射消失。此外，Umapathi等^[22]通过活检发现MFS患者的胫神经郎飞结延长、髓鞘分裂，这一病变也可引起H-反射的减弱和消失，但具体机制还需进一步研究。

2.4 诱发电位

诱发电位是指中枢神经系统在感受到体内外各种特异性刺激后所产生的生物电活动，它反应了中枢神经系统各传导通路功能的完整性。诱发电位包括运动诱发电位(motor evoked potential, MEP)和感觉诱发电位(sensory evoked potential, SEP)，SEP包括体感诱发电位、脑干听觉诱发电位及视觉诱发电位。

MEP是在高强度磁场中通过经颅磁刺激技术(transcranial magnetic stimulation technology, TMS)短时限刺激大脑运动中枢、脊神经根、周围神经所诱发形成的动作电位，在测定中枢和周围运动神经通路的波形、传导速度、潜伏期、波幅及中枢传导时间后，较为客观的反映运动皮质的兴奋性，定量评估中枢运动传导功能。2001年Lo等^[26]就通过免疫组化试验在皮质脊髓束上发现了抗GQ1b抗体，抗GQ1b抗体通过发挥抗体的调理作用联合泡沫巨噬细胞及淋巴细胞的趋化作用引起皮质脊髓束的炎症反应，同时，抗GQ1b抗体也可引起锥体束上乙酰胆碱释放受阻，两者发挥协调作用，从而引起中枢神经系统一过性、功能性髓鞘脱失。2010年，又有研究发现体液免疫和细胞免疫的激活导致血脑屏障破坏，使脑干、小脑等中枢神经系统在MFS中也可受累^[27]。Dagklis等^[28]的研究进一步证实抗GQ1b抗体和抗GAD抗体及其复合物能够介导小脑分子层星状细胞和篮状细胞等参与构成的平行纤维突触的结构发生改变，抗GQ1b抗体能够介导颗粒细胞细胞膜上的电压门控钙离子通道发生改变，以上改变均可以导致中枢神经系统受累，在TMS上表现为MEP潜伏期及中枢传导时间延长。

SEP在MFS中应用较少，到目前为止只有一篇文献报道可能由于外周感觉神经轴突损害，使MFS患者在对正中神经和胫神经进行体感诱发电位检测时出现周围和皮质反应消失^[21]。另有一篇文献报道由于中枢神经系统脱髓鞘病变，SEP存在N3、N5和脑干传导时间延长、波形异常及视觉诱发电位P100峰值延长，但具体机制及病理改变还需进一步研究^[29]。

2.5 其他

瞬目反射及姿势描记术目前在MFS中也有一些应用。瞬目反射是眼轮匝肌反射性收缩活动，反射弧由三叉神经的眶上神经传入，经脑干整合，由面神经传出，包括早发反应R1和迟发反应R2两个部分，主要是用来评价面神经、三叉神经和脑干的功能。部分MFS患者在恢复期可出现面神经近端脱髓鞘病变、轴突病变和钠离子通道功能障碍，产生迟发型面神经麻痹，瞬目反射试验可出现同侧R1和R2的缺失及传导阻滞。姿势描记术用来区分共济失调的来源是小脑性还是感觉性，但新进研究认为MFS中Ⅰa类感觉传入神经及小脑均有受累，因此，现在姿势描记术很少应用于MFS^[21]。

3 展望

MFS作为一种自身免疫性谱系疾病，存在很多不典型临床表现，虽然神经电生理在MFS的诊断中已有很多应用，但由于研究对象相对较少，电生理表现多样，目前神经电生理检查只能作为MFS辅助诊断的依据。但由于MFS的电生理改变很常见，且电生理检查无创，廉价，便于开展，因此在未来的研究中还需结合MFS的发病机制、病理表现等在更大样本的研究中进一步探讨其典型表现，以有助于MFS的早期诊断及鉴别诊断，并有利于该类患者尽早得到正确有效的治疗，改善患者的预后。