肥厚性硬脑膜炎(hypertrophic pachymeningitis, HP)是以硬脑膜增厚为特征的罕见的慢性炎症性疾病，其临床以头痛、颅神经受累、共济失调、癫痫及脊髓受累为特征^[1]。肥厚性脑膜炎分为特发性肥厚性硬脑膜炎(idiopathic hypertrophic pachymeningitis, IHP)和继发性肥厚性硬脑膜炎，前者是指无明确病因的肥厚性硬脑膜炎，后者是指继发于感染(梅毒和结核)、自身免疫障碍(类风湿性关节炎、血管炎和Wegener's肉芽肿)和肿瘤等的肥厚性硬脑膜炎^[2]。因此，特发性肥厚性硬脑膜炎是一个排除性诊断，其发病机制可能与自身免疫障碍有关^[3]。现总结我院近3年收治的6例特发性肥厚性硬脑膜炎患者的临床、实验室检查及影像学特点，旨在提高临床医师对本病的认识。

1 对象与方法 1.1 研究对象

选择我院2014年1月至2017年11月期间6例诊断为特发性肥厚性硬脑膜炎患者。纳入标准：①符合硬脑膜肥厚的影像及临床特点；②有完善详细的临床资料；③家属配合随访。排除标准：①血清学检查显示存在结核病、真菌病、莱姆病、梅毒等感染性疾病以及类风湿关节炎和血管炎等自身免疫性疾病；②腰穿检查存在低颅压综合征和蛛网膜下腔出血等疾病；③病史及影像学排除肿瘤等相关疾病；④感染四项(血清学乙肝病毒抗体、丙肝病毒抗体、艾滋病病毒抗体和梅毒相关抗体)异常；⑤甲状腺素和(或)甲状腺抗体异常。

1.2 研究方法

详细采集所有患者的病史、实验室、影像学检查结果及治疗情况。6例患者实验室检查包括：血常规、尿常规、感染四项(乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒和人类免疫缺陷病毒)、肿瘤标志物、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、自身免疫抗体(ANA、ENA和ANCA)、类风湿因子(RF)以及脑炎6项。所有患者均行腰穿检查，包括常规、生化、抗酸染色和墨汁染色。所有患者均行3.0T磁共振平扫及增强、动脉血管造影、静脉血管造影检查；1例患者行脑膜活检检查。所有患者均给予甲泼尼龙治疗。

2 结果 2.1 患者基本情况

6例患者男3例，女3例，男女之比1 : 1，年龄35~71岁，平均年龄59.5岁，病程从2天~2月不等，基本资料见表 1。

2.2 主要临床特征

表现有头痛的患者6例(100%)，性质为胀痛(2例)、钝痛(2例)、刺痛(1例)和炸裂样痛(1例)，部位不明确，部分伴有恶心、呕吐。

有4例(67%)患者合并有颅神经受累，其中以动眼神经(3例)、视神经(2例)、三叉神经(2例)及展神经(2例)受累为主，尚合并有舌咽神经、迷走神经、舌下神经受累，主要表现为复视、眼球运动异常、视力下降，饮水呛咳、吞咽困难、伸舌右偏和面部感觉减退。

合并有眼痛、癫痫、精神行为异常、低热和共济失调者各1例(16.7%)。

2.3 实验室检查

6例患者ESR(正常 < 20 mm/h)和CRP(正常 < 10 mg/L)全部升高。自身免疫抗体ANCA阳性者1例(16.7%)，余正常。6例患者均行腰穿检查，压力5例正常，1例稍高(200 mmH₂O)；细胞数升高者3例(50%)，蛋白升高者5例(83%)。

2.4 影像学检查

6例患者均行磁共振(MRI)平扫与增强检查，3例(50%)患者双侧硬脑膜出现T1WI低或等信号，T2WI等信号，DWI、Flair低信号，增强呈弥漫性强化；2例(33%)患者出现右侧额顶颞部硬脑膜T1WI低信号，T2WI等信号，DWI、Flair低信号，增强呈线样强化，其中1例尚合并有海绵窦异常强化；1例(16.7%)患者累及双侧额顶部硬脑膜及眶尖(图 1)，呈T1WI低信号，T2WI等信号，DWI、Flair信号低信号，增强显示硬脑膜增厚强化、眶尖片状强化；另有1例(16.7%)患者累及一侧小脑幕，出现左侧小脑幕T1WI低信号，T2WI低信号，DWI、Flair低信号，增强示左侧小脑幕增厚强化。6例患者行静脉血管造影(MRV)检查，静脉血管正常，无静脉窦狭窄。

2.5 病理结果

1例患者行硬脑膜活检(例1)，病理结果回示患者纤维囊壁样组织部分玻璃样变性，其中见淋巴细胞聚集(图 1)。

2.6 治疗及预后

所有患者均给予甲泼尼龙治疗，其中4例给予0.5 g/d冲击治疗3~5 d，后逐渐减量，1例(例2)给予1 g/d冲击治疗3天后逐渐减量，1例(例5)给予240 mg/d，3 d后改为80 mg/d口服。给予激素治疗2 d~2月后所有患者的头痛症状完全缓解，所有患者出院2月后随访，颅神经受累症状均得到不同程度改善，但尚未完全缓解。

3 讨论

特发性肥厚性硬脑膜炎是一种罕见的以弥漫或局限性硬脑膜肥厚为特征的疾病，60岁以上男性高发^[4]，亦有本病于中国女性发病高于男性的报道^[2]。本研究6例患者中男女发病率相等，可能与病例较少有关，发病年龄60岁以上4例(66.7%)，与既往研究一致。其临床以头痛最为常见^[5]，有文献报道92%的患者以头痛为首发症状就诊^[4]，头痛可能与炎症刺激肥厚的硬脑膜有关^[5]，亦有文献报道可能与硬脑膜纤维化引起脑静脉窦狭窄有关^[6]，静脉窦狭窄引起静脉血流减慢引起CSF重吸收障碍从而引起脑积水、颅内压增高导致头痛^[7]。本组6例患者发病均有头痛发作，静脉血管造影检查未见静脉窦狭窄，给予激素冲击治疗后头痛症状均有所改善，提示头痛可能由炎症引起，此与文献报道相一致^[8]。

多组颅神经受累是特发性肥厚性硬脑膜炎第二常见症状，主要由于肥厚的硬脑膜压迫、包裹和局部缺血损害到颅神经所致^[9]。其受累的颅神经频率由高到低依次为Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ脑神经及后组脑神经Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和视神经，表现为复视、眼球运动异常、饮水呛咳、吞咽困难和视力下降等^[9]；亦有文献报道视神经是最常受累的颅神经，表现为视力下降^[10]，本组6例患者中受累颅神经以Ⅲ、Ⅱ、Ⅴ和Ⅵ为多见，临床主要以复视、眼球运动异常和视力下降为主，与文献报道基本一致。

除头痛与多组颅神经受累外，特发性肥厚性硬脑膜炎患者尚合并有癫痫^[2]、精神症状^[11]和垂体功能低下^[12]等其他不特异症状，其机制与炎症累及脑实质，压迫垂体有关^[7]。本组6例患者中除合并有癫痫、精神症状外，亦合并有低热和共济失调等症状，低热与脑实质受累有关，共济失调与小脑幕炎症累及小脑实质有关。

IHP患者的常规实验室检查多正常，部分患者出现ESR和CRP升高，亦有类风湿因子升高的报道^[9]。有文献报道ESR和CRP升高可以作为IHP重要的诊断依据^[2]。本组6例患者ESR和CRP均有不同程度升高，支持IHP诊断。有1例患者合并有自身免疫抗体ANCA阳性，但并未找到自身免疫疾病的证据，考虑IHP为一种自身免疫性疾病，此在以往文献有报道^[2]。本组6例患者均行腰穿检查，其中1例压力稍高，考虑为炎症刺激硬脑膜导致吸收障碍之故，部分患者有细胞数和(或)蛋白升高，细胞数增高提示慢性炎症，蛋白升高提示软脑膜可能受累，可能是由于硬脑膜与蛛网膜粒临近，炎症波及蛛网膜粒，血脑屏障破坏从而导致蛋白升高，这与以往报道相一致^[2]。

研究表明IHP多累及颅底区、天幕及大脑镰等部位的硬脑膜，呈条带状或斑片状增厚；肥厚的硬脑膜T1WI呈等或低信号，T2WI呈明显低信号，增强后明显强化^[13]，但在疾病早期硬脑膜肥厚较轻，MR平扫不明显时，容易误诊为非器质性病变，行对比增强检查可以发现肥厚的硬脑膜^[2]，因此对比增强MR对于IHP的诊断是必不可少的^[14]。本组6例患者行MR平扫发现对称或不对称的硬脑膜增厚，增强有强化，以硬脑膜弥漫性广泛受累较多见，可能与病人至我院时病情较重有关。病理活检是诊断IHP的金标准^[9]，但临床行活检者较少，多数患者只能做出临床诊断。本组6例患者中有1例行脑膜活检，结果显示为非特异性炎症，确诊为IHP。

本病在临床上需与以下几种疾病相鉴别，如低颅压综合征患者可出现头痛，对比增强可见硬脑膜弥漫性的增厚，但头痛与体位相关，行腰穿检查颅压低亦可与本病相鉴别^[15]；颅内转移瘤患者可因局部脑膜受累而出现慢性头痛及脑神经受累，MR增强也可出现硬脑膜增厚强化，但此类患者多可发现原发肿瘤侵袭的证据可与本病相鉴别^[9]。

尽管此病有自发缓解的可能，但大多数有症状的患者仍需要治疗^[16]，大多数患者对激素治疗反应良好，给予大剂量激素冲击治疗后长期口服小剂量激素维持治疗可减少或防止复发^[9]。也有患者应用激素联合免疫抑制剂治疗亦取得了良好的疗效^[17]。对于药物治疗效果不佳者可考虑外科手术切除病变脑组织^[17]。本组6例患者均给予激素冲击治疗后口服维持治疗，效果较好，未行手术治疗，随访未复发。

综上，IHP是一类累及硬脑膜病因不明的慢性炎症性疾病，其临床以头痛及多组颅神经受累为主要表现，实验室检查ESR、CRP及脑脊液细胞、蛋白等炎性指标可增高，影像学检查可见硬脑膜局灶性或弥漫性增厚强化，激素治疗效果较好。因此，对于头痛、颅神经收累、硬脑膜增厚强化患者排除低颅压综合征、脑转移瘤和蛛网膜下腔出血等疾病，同时排除其他感染和自身免疫性疾病等继发性因素，可考虑临床诊断此病，给予激素冲击及长期口服维持治疗，预后较好。