糖尿病是一种慢性多系统疾病，以糖代谢紊乱为特征，发病率逐年上升^[1]。认知功能障碍主要指由于各种不同的原因诱发的认知功能损害，主要表现为学习、记忆、理解和执行等能力下降，可伴有不同程度的精神症状，严重者日常生活不能自理。根据损害程度不同，可从轻度认知障碍发展到严重的痴呆。多项动物实验证据及临床研究调查证实，糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素之一^[2]，对糖尿病相关认知功能障碍的病理生理研究中发现存在中枢胰岛素抵抗现象，因此，有学者建议将糖尿病合并认知功能障碍定义为“3型糖尿病”^[3]。糖尿病引起的认知功能障碍常合并多种疾病，该病为进展性疾病，起病隐匿，一旦确诊，尚无有效治疗手段。众所周知，痴呆患病率与家族史相关，目前已经发现的ApoEε-4、Tau蛋白和Notch 3等基因均与认知功能降低有关。虽然遗传因素是不可控的，但是可以通过干预糖尿病相关的危险因素，预防和延缓疾病的发生。

1 糖尿病病情与认知障碍 1.1 血糖代谢紊乱

研究表明，血糖水平过高会加快神经变性和老化的进程，这可能与机体发生氧化应激相关^[4]。也可能是因为糖基化终末产物增多，破坏血脑屏障结构，损伤脑功能^[5]。海马区在学习、记忆和信息收集等方面发挥着重要的作用。影像学显示，血糖水平较高时，尽管在正常范围内，患者海马区和纹状体结构萎缩的程度明显高于血糖正常人群，这表明，即使处于亚临床或没有糖尿病的情况下，较高水平的血糖浓度，也成为认知障碍的一个危险因素^[6]。

相比高血糖的危害，低血糖引起的脑功能障碍严重程度可能更甚。葡萄糖是大脑能量的唯一来源，低血糖可导致大脑能量供应不足，造成神经元不可逆性损伤，反复低血糖可造成海马区神经元萎缩，导致认知损害^[7]。持续低血糖甚至可导致低血糖昏迷，危害生命。一项前瞻性队列研究发现^[8]，在患有2型糖尿病的老年患者中，每多发生一次低血糖反应，痴呆的风险大大增加。

1.2 胰岛素抵抗

中等剂量胰岛素对中枢神经系统有重要的营养和保护作用，而在糖尿病动物模型中可观察到海马区出现阿尔茨海默病(Alzkeimer’s disease, AD)特征性病变的Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化，行为学试验证实这些动物模型出现记忆和学习等认知功能损害^[9]。这是由于中枢产生胰岛素抵抗，机体代偿分泌过多胰岛素造成高胰岛素血症，而大剂量胰岛素对于脑内Aβ的清除率减低，造成Aβ沉积，神经元受损，认知功能障碍发生。一项对芬兰全国范围内选取的样本调查显示，随访11年后，存在胰岛素抵抗患者认知功能下降率更高，尤其在语言流畅度方面^[10]。

1.3 糖尿病病程

Cato等^[11]对144名患有1型糖尿病的儿童和70名年龄相当的健康儿童进行为期18个月的随访，发现随着患儿糖尿病病程的持续，两组间患儿的认知水平差距越加明显。据研究，糖尿病病程超过15年的患者，认知功能下降的风险为非糖尿病人群的1.6~2.1倍。显然，糖尿病的病程与认知功能呈负相关。

1.4 糖尿病控制水平

糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA₁c)是反应血糖近8~12周控制情况的指标。一项为期6年的纵向调查研究，发现较高HbA₁c水平的糖尿病患者认知功能受损越严重，尤以情节记忆方面的认知下降为著，且女性糖尿病患者的HbA₁c水平在情节记忆方面表现更为敏感。研究表明，当糖化血红蛋白≤7.0 mmol/L可降低认知功能障碍的风险^{[12, 13]}。

2 糖尿病并发症与认知障碍 2.1 糖尿病肾病

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)是糖尿病最常见的并发症之一，相关研究发现，2型糖尿病并发CKD的患者，MoCA得分与尿白蛋白排泄率成负相关，而与肾小球滤过率呈正相关，并且，随着尿白蛋白/肌酐比值升高，脑白质病变区扩大，脑灰质区减少，患者的反应速度和记忆能力越差^[14]。

2.2 糖尿病视网膜病变

糖尿病合并视网膜病变患者，认知功能下降的风险增加。其机制可能与视力减退，外界对患者的刺激减少所致^[15]。视网膜病变也可作为脑微循环血流动力学改变的观察指标，预测微血管病变的进展。

2.3 糖尿病酮症酸中毒及高渗性糖尿病昏迷

糖尿病酮症酸中毒及高渗性糖尿病昏迷是糖尿病患者最常见的两大急性并发症，其可导致糖尿病患者发生严重的机体代谢紊乱，中枢神经系统可发生严重的缺血和缺氧，造成神经元不可逆性损伤，从而引起认知功能障碍，且随着出现酮症酸中毒次数的增多，认知功能障碍的风险随之增加。在对144名患有1型糖尿病的儿童进行为期1年半的随访中，发现有糖尿病酮症酸中毒病史的儿童认知功能更差，尤其在执行功能与语言方面^[11]。

3 糖尿病合并症与认知障碍 3.1 血压异常

2型糖尿病可引起肾脏血管病变，促进血管紧张素分泌大大增加，进而导致血压升高。大量研究证实，高血压患者会增加2.6倍的认知功能下降风险，是认知功能障碍的独立危险因素之一。血压升高引起大脑动脉粥样硬化，降低脑血流灌注，影响脑代谢水平，导致神经元变性和死亡，从而导致认知功能下降^[16]。有研究表明，糖尿病合并高血压患者的认知功能明显减退，尤其以舒张压增高显著^[17]。

3.2 血脂代谢紊乱

2型糖尿病患者由于糖利用障碍，常导致血脂代谢紊乱。有实验发现，血中胆固醇水平升高会增加Aβ和淀粉样前体蛋白的生成，形成AD特征性病理改变，增加了认知功能障碍的风险^[18]。大量的临床研究发现，老年人群中2型糖尿病患者血脂紊乱，是以高密度脂蛋白的降低为主，高密度脂蛋白及其主要的载脂蛋白可以从体内清除多余的胆固醇，有保护血管的作用，因此，高密度脂蛋白越少，认知功能障碍程度越重^[19]。

3.3 脑血流动力学变化和血管病变

糖尿病患者血糖水平高，血黏度高，脑血流动力学发生变化，血管壁易损伤，引起血管病变^[20]。血管壁损伤及慢性脑供血不足，导致脑白质纤维束发生脱髓鞘等脑白质病变。有研究显示，脑白质病变严重程度可能独立预测认知功能减退，而糖尿病是脑白质病变的危险因素^[21]。一项选取90例轻度认知障碍患者作为观察组的经颅多普勒超声分析研究表明，观察组患者的前循环区额叶、顶叶以及颞叶脑血流动力学紊乱，可认为其是认知损害的潜在因素^[22]。

3.4 心理因素

调查研究显示，2型糖尿病患者罹患抑郁症的风险很高^[23]。研究发现^[24]，糖尿病病程长、社会支持水平低、较少运动，肥胖自卑的体型、失业或者退休以及合并多种慢性疾病等，均为抑郁症发病的诱导因素。2型糖尿病易因血糖控制不佳导致血糖波动，引起患者情绪紊乱，极大地影响了患者对血糖的调节，大大降低了患者对治疗的依从性，进而影响患者的认知功能。实验研究发现^[25]，在TNF-α缺乏的小鼠焦虑样行为减少，海马神经元表达增强，小鼠认知功能改善。

3.5 肠道菌群失调

新近研究提出，微生物肠﹣脑轴学说^[26]，肠道菌群失调会诱导慢性炎症反应，进而糖尿病的患病率大大增加，此外，肠道菌群失调会导致乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌受抑制，革兰氏阴性菌等有害细菌会产生多种有毒代谢物，通过肠道吸收进入血液，一部分可透过血脑屏障，造成神经毒性，引起神经功能损害，认知能力下降。补充益生菌可增强超氧化物歧化酶的活性，增加血清胰岛素水平，糖尿病动物的学习和记忆能力有所改善。

3.6 其他因素与认知障碍

有研究证实，肥胖患者常伴有糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗等，是糖尿病的高危因素，也是引起认知功能障碍的危险因素之一。有研究分析指出，相对于体重正常的糖尿病患者，超重或者肥胖者认知功能下降的风险更大^[27]。

二甲双胍是治疗2型糖尿病应用最广泛的药物之一，其对于认知的作用目前尚无统一意见。一项来自澳大利亚的研究^[28]，表明使用二甲双胍会引起维生素B₁₂和钙的缺乏，从而增加认知功能障碍的风险。而另一项对照组实验则认为二甲双胍引起维生素B₁₂缺乏与认知功能障碍不相关^[29]。因此，补充维生素B₁₂及钙剂的患者是否会降低认知功能损害的风险尚需要进一步证实。

4 小结

随着我国进入人口老龄化社会，2型糖尿病的发病率逐年升高且趋于年轻化，糖尿病引起的认知功能减退发生率逐年上升，对人们的健康危害极大。针对上述危险因素，应提倡健康的生活方式，低糖、低脂饮食，适当运动，并积极控制血压、血糖和血脂，改善胰岛素抵抗，减少糖尿病并发症，并联合针灸及高压氧等物理辅助治疗，可在很大程度上达到预防或延缓糖尿病认知功能障碍进展的目的。