本文通过对近年来国内外相关文献的回顾和整理，在分析创伤性脑损伤后继发性损伤的发生机制的基础上，对TBI与机体免疫的积极关系和消极关系进行综述，以期为临床在TBI的治疗中恢复患者免疫系统的稳态提供参考依据，最终达到改善患者预后的目的。

1 TBI后脑继发性损伤的发生机制

临床上，颅脑损伤后所引起的缺氧、出血、炎症反应等一系列继发性损伤是导致患者神经损害及迟发性脑细胞死亡的重要原因^[1]。从目前的研究文献来看，TBI后脑继发性损伤的发生机制主要包括以下几个方面：①微循环障碍。颅脑损伤后导致脑出血的发生，进而对周围脑组织的血管造成压迫而诱发微循环障碍，引起周围脑组织缺血缺氧而发生脑继发性损伤^[2-3]。Kox等^[4]的动物实验研究表明，脑损伤后12~48h内动物脑血流减少37%，超微结构显示动物皮层微血管管腔缩小了40%，且血管内皮细胞发生扭曲变形。②氧自由基过多。氧自由基具有细胞毒性及杀菌的作用，同时能够发挥炎性渗出、水肿等重要炎性介质作用。临床上TBI后脑组织发生代谢紊乱，会产生大量的自由基，成为脑继发性损伤的重要原因^[5]。③神经递质的毒性作用。TBI后后可引起脑组织内儿茶酚胺类神经递质过度聚集和释放，大量的肾上腺素、去甲肾上腺素造成神经细胞兴奋，脑组织内腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)消耗过多，加之脑缺血、缺氧等因素的共同作用，导致脑组织内ATP大量降低而引发脑微血管舒缩障碍，引起脑继发性损伤^[6]。

目前，国内外文献对TBI后脑继发性损伤发生机制的研究多集中上以上三点，而近年来外周免疫导致的炎症反应在创伤性脑损伤中的作用日渐受到关注，但相关研究相对较少。Yan等^[7]指出，TBI后外周免疫导致的炎症反应参与了脑继发性损伤的发生、发展，与其密切相关的炎症因子包括白细胞介素-1β(Interleukin-1 beta, IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor，TNF)。Rowe等^[8]通过动物实验发现，LI-1β、TNF-α能够诱发脑内炎症反应，并引发血管源性脑水肿，这些炎症因子通过对白细胞聚集及补体系统激活等炎症反应过程的参与，对血液中白细胞透过血脑屏障活化进行调控，诱发脑组织内炎症反应，最终破坏血脑屏障而造成脑继发性损伤。因此，在既往的研究中，不少文献认为TBI后因血脑屏障的作用其可对免疫细胞渗透神经组织进行阻止，故机体处于“免疫豁免”状态，并不受免疫系统的影响^[9]。而随着临床病理及动物实验研究的进一步深入，外周免疫导致的炎症反应也与TBI密切相关^[10]。

2 TBI与机体免疫的关系

目前，国内外学者从免疫学的角度研究了TBI后机体的免疫系统反应，大部分文献均表达了TBI后机体的免疫应答起到了加重脑组织继发性损伤这一关系的研究观点，但基于免疫学机制的角度，机体体液免疫和细胞免疫系统具有致病和防御的双重作用，那么TBI与机体免疫则呈现了两种关系，即消极关系和积极关系。

2.1 TBI与机体免疫的消极关系 2.1.1 TBI后造成机体免疫功能下降

动物实验及临床检验学证实，TBI后患者的免疫功能处于抑制状态，而该抑制程度与患者脑损伤的严重程度呈正相关性，即TBI病情越重，患者免疫功能受损越严重，反之免疫功能受损越重则进一步加重TBI病情，二者形成恶性循环导致患者预后不良^[11]。而TBI后患者机体免疫功能下降主要表现在两个方面：①体液免疫功能下降。体液免疫中的免疫球蛋白M和免疫球蛋白G所形成的天然抗体在维持机体内环境稳态过程中发挥着重要的作用。但Ayer等^[12]报道指出血清免疫球蛋白M(Immunoglobulin M，IgM)在重度TBI患者中较正常者明显降低；Ertürk等^[13]实验证实重度TBI患者血清血清免疫球蛋白G(Immunoglobulin G，IgG)在脑损伤的第1d即呈现出下降趋势。且Kox等^[14]指出脑损伤后患者体液免疫降低程度与脑损伤严重程度呈正相关。②细胞免疫功能下降。Liesz^[15]指出重度TBI后，患者细胞毒性T淋巴细胞表型的百分比较正常者显著降低；同时，TBI后可引起患者T细胞亚群的变化，Mrlian^[16]等研究证实TBI后第1d，患者血清CD4、LI-2水平下降较为显著，而CDS、SIL-R2水平上升较为显著，提示患者细胞免疫功能下降较为明显，直至伤后第7d，各指标水平逐渐恢复，该变化趋势与TBI患者的病情变化趋势基本一致。同时，de Rivero Vaccari^[17]随机选取60例颅脑损伤患者作为实验组，选择同期门诊正常体检者20例为对照组，分别于伤后24 h采集血清检测CD4+、CD4+/CD8+及白细胞介素-6(Interleukin-6 beta, IL-6)并观察其变化。结果显示颅脑损伤后24 h内患者上述血清指标即开始显著下降，且格拉斯哥昏迷评分值越低者变化越明显。

2.1.2 TBI后造成机体免疫功能亢进

免疫功能亢进是指机体对细菌抗原失去免疫耐受性，产生自身抗体或免疫效应细胞，并进一步导致自身损害，而免疫系统的弥漫型激活是发生全身炎症反应综合征的重要原因。TBI后，机体免疫系统的过度激活造成免疫功能亢进，促进机体各种炎症介质的大量分泌，释放花生四烯酸及其代谢产物NO，增高血脑屏障的通透性，该一系列反应一直被国内外认为是导致TBI患者预后不良的重要因素^[18]。近十年的临床研究及动物体内、体外实验证实，脑损伤后脑实质的免疫功能亢进会对正常脑组织造成累及，并引发更大范围的脑组织内稳态的破坏^[19]。因此，TBI后对免疫应激的控制成为保护颅脑组织、改善患者预后的重要措施。

2.1.3 脾源性免疫反应对TBI的消极作用

目前国内外研究文献在TBI与机体免疫关系的研究中多关注脑组织本身的免疫反应，针对外周免疫反应对TBI的影响缺乏深入研究。但近年来，越来越多的文献指出，TBI后脾萎缩及脾源性促炎单核巨噬细胞能进入血循环，聚集在缺血脑组织，并释放促炎因子，对机体的免疫功能产生影响，并造成TBI预后不良^[20]。Dong^[21]通过动物实验研究证实，TBI后脾脏能够释放大量的IL-1β、TNF-α等炎症因子，这些炎症因子介导的炎症反应引起机体免疫下降，成为脑继发性损伤的重要因素，而TBI后立即行脾脏切除能够有效减轻脑继发性损伤。Seifert^[22]指出，TBI后脾源性炎症介质发生作用的重要路径可能是MAPK信号通路。

在上述文献及观点的基础上，国内外学者尝试通过有效的途径来清除TBI后机体释放的炎症因子而起到降低机体免疫反应的消极作用，改善患者预后。Herz等^[23]指出，及时清除TBI后机体免疫系统过度活化产生的一些参与脑损伤炎症性病理反应的因子，包括细胞炎症因子、趋化因子、补体活化成分等是改善患者预后的重要途径。如Hellewell等^[24]探讨了高容量血液滤过对重型颅脑损伤患者颅内压的影响，证实患者经治疗后颅内压明显降低(P < 0.05)，且血清IL-6、TNF-α值均明显低于同期对照组(P < 0.05)，对改善患者预后具有重要的意义。CRRT，即continuous renal replacement therapy，连续肾脏替代疗法，是一种新颖的而且有些特殊血液净化技术。Painter^[25]指出，在TBI的临床治疗中，CRRT除了能清除肌酐、尿素氮、电解质等小分子溶质外，还可以清除许多导致危重疾病发生、发展的炎性介质和毒性物质等中、大分子溶质，对降低机体炎症反应，调节机体免疫系统具有重要的作用。

2.2 TBI与机体免疫的积极关系

既往研究中，TBI后机体的免疫系统反应都被认为对患者脑神经损伤的修复有害无益。但近年来越来越多的研究发现TBI后机体的免疫系统不仅具有阻断继发性损害的作用，同时能够保护和修复神经功能。

2.2.1 TBI后机体免疫具有阻断继发性损害的作用

相关研究数据表明，TBI后T细胞依赖和非T细胞依赖的自身抗原均能诱发强大作用的适应性免疫反应，且T细胞依赖的免疫反应在TBI后的生理反应是有益的，而在一定的机体内环境下这些适应性免疫反应能够产生良好的效应，防止创伤性损伤的进一步加重，并对脑创伤诱发的损害进行部分抵消，继而阻断继发性损害。Srour等^[26]指出中央记忆T细胞和辅助性T细胞在免疫监视通路中均发挥了重要的参与作用，通过与调节性T细胞的交互作用可作用TBI后机体发生的炎症反应进行有效限制，以防止脑继发性损害的进一步扩散。

2.2.2 TBI后机体免疫具有促进神经修复和再生作用

Ashley等^[27]指出TBI可对T细胞依赖的神经保护反应进行激活，可对受损神经元进行有效保护和修复；Griffiths等^[28]则指出TBI后NK细胞被激活，而这些激活的细胞在机体炎症反应持续发生过程中可发挥保护大脑、促进神经再生的作用。同时，神经元的抗凋亡途径以及内源性保护机制存在长效应靶点，TBI后机体免疫能对抗由兴奋性氨基酸、自由基引起的神经细胞损伤, 从而具有支持存活、增强活性、延缓死亡, 提高神经细胞抗损伤和修复能力。

3 小结

TBI后患者神经系统免疫反应在诱发患者脑继发性损害、导致患者预后不良的同时，也在一定机体内环境下具有阻断继发性损害及保护、修复神经的重要作用。因此，TBI与机体免疫的关系是两面性的，既有积极的，也有消极的。临床上针对TBI患者的治疗，不是简单的控制免疫应答，而是要在了解免疫细胞生物学特性的基础上分析TBI的相互作用和两面关系，对TBI后机体固有性免疫和适应性免疫系统之间的作用进行调控，促进免疫系统稳态的有效恢复，达到TBI后机体免疫反应既能减轻二者消极影响又能增强积极作用的目的，最终改善患者预后^[29-30]。