脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)是一种无症状、出血量微小为主要特征的一种脑实质损害^[1]，病理表现为单发或多发微量出血灶及含铁血黄素沉积，多分布在大脑皮质、皮质下白质和基底节等。在颅脑MRI磁敏感加权(susceptibility-weighted imaging, SWI)中CMBs呈现为类圆形、密度均匀、小范围(直径2~10 mm)的低信号或信号丢失，病灶周边无水肿^[2]。近年来影像技术的发展，CMBs检出率逐渐增高。Angelidis等^[3]研究报道，35%~60%的脑出血者，18%~29%的缺血性脑卒中者和5%的正常健康老年人在SWI检查时可检出CMBs。Kim等^[4]研究报道，在总人群中CMBs的发病率约为10.4%。大量研究发现，CMBs不仅是急性脑血管疾病的危险因素，还可以导致认知功能障碍等隐源性疾病的发生和进展^[2-7]。然而，临床上对无症状CMBs重视不足，关于CMBs危险因素的研究欠缺。本研究拟通过回顾性分析正常组与CMBs患者临床和影像资料，探讨正常组和CMBs者在年龄、平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)和高血压以及肌酐(creatinine, CREA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、胱抑素C(cystatin C, cys C)、同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)和纤维蛋白原(Fibrinogen, FIB)水平与CMBs的相关性及其临床意义。

1 对象与方法 1.1 研究对象

收集2016年1月~2017年1月在甘肃省人民医院住院行SWI的患者共641例，纳入研究的253例，其中确诊为CMBs的患者100例(CMBs组)，正常153例(正常组)。

纳入标准：①年龄20~85岁；②CMBs组SWI检查呈现为类圆形、密度均匀、小范围(直径2~10 mm)的低信号或信号丢失，病灶周边无水肿^[2]。

排除标准：①存在严重感染性疾病者(中枢神经系统感染、重症肺炎、败血症和脓毒血症等)；②CMBs和正常组MRI存在以下影像学表现：海绵状血管瘤、脑血管瘤、脑白质病、急性脑血管病、颅内肿瘤、多发性硬化和颅内手术等。

分组标准：CMBs组SWI仅表现为脑微出血，不伴其他影像学表现；正常组SWI表现正常。

1.2 记录资料

经过培训的专科医师收集并记录一般资料和病史，其中高血压和糖尿病均采用WHO诊断标准；血压均取最高血压值；记录静脉采血指标。

1.3 实验室检查

采用甘肃省人民医院检验科(甘肃省检验中心，通过ISO15189医学实验室认可)Olympus AU5400全自动生化分析仪和Roche Elecsys 2010电化学发光仪测定。

1.4 头颅MR-SWI检查

入选者在住院期间采用甘肃省人民医院放射科SIEMENS MAG-NETOM Skyra 3.0T智能磁共振成像仪完成头颅MR-SWI检查。根据SWI诊断CMBs，并且按照CMBs数量分为无、轻度(1~2个)、中度(3~9个)和重度(≥10个)。

1.5 统计学方法

应用SPSS 20.0软件进行统计学处理。计量资料符合正态分布的均以均数±标准差(x ±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义；计数资料以百分数表示，组间比较采用χ²检验。采用Spearman相关分析确定参数变量水平与CMBs程度之间的相关性。采用多因素Logistic回归分析确定CMBs的危险因素，检验水准为α=0.05。

2 结果 2.1 脑微出血检出率

行SWI检查者共641例。检出单纯CMBs患者100例(15.6%)，正常153例(23.86%)。单纯脱髓鞘脑白质病中检出94例(14.66%)CMBs，单纯脑出血检出26例(4.06%)，单纯脑梗死检出93例(14.51%)，脱髓鞘脑白质病合并脑微出血检出81例(12.64%)，脑出血合并脑微出血检出12例(1.87%)，脑梗死合并脑微出血检出45例(7.02%)，脑出血合并脱髓鞘脑白质病检出11例(1.71%)，脑梗死合并脱髓鞘脑白质病检出26例(4.06%)。

2.2 两组临床资料分析

CMBs组患者平均年龄大于正常组(P < 0.01)；高血压比例明显高于正常组(P < 0.01)；CREA、空腹血糖(GLU)、收缩压(systolic pressure, SP)、舒张压(diastolic pressure, DP)、SOD、MAP、Hcy、PLT和FIB均高于正常组，差异具有统计学意义(P < 0.05)。两组在UA、CRP、WBC和APTT虽然差异无统计学意义，却一致地表现为正常组优于CMBs组。见表 1。

2.3 脑微出血的部位分布特点

100例CMBs中，出现1~39个不等的微出血灶，共1116个，多数患者可同时出现在脑的多个部位。以病例数计算，好发部位依次为皮质/皮质下96例(96%)、基底节69例(69%)、脑干38例(38%)和小脑36例(36%)。以病灶个数计算，部位分布依次为：皮质/皮质下623个(55.82%)、基底节296个(26.52%)、脑干106个(9.50%)和小脑91个(8.15%)。

2.4 高血压分级、年龄段与CMBs程度的关系

对CMBs组病例进行CMBs程度分级：轻度13例(13%)、中度52例(52%)和重度35例(35%)。Spearman秩相关分析发现，高血压严重程度与脑微出血严重程度之间存在等级相关性(r=0.087, P=0.389)；不同年龄段与脑微出血严重程度之间存在等级相关性(r=0.687, P=0.000)。见表 2、表 3。

2.5 患者发生CMBs危险因素分析

取CMBs为因变量，纳入年龄、糖尿病病史、高血压病史、GLU、SP、DP、MAP、Hcy、SOD、CREA、Cys C、PLT和FIB为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄、高血压病史、SP、DP和MAP增高与CMBs相关。见表 4。

3 讨论

脑微出血是脑微小血管病变所致的以微量血液外漏为特征的脑实质损害，SWI表现为圆形或椭圆形信号缺失。有研究发现，CMBs可作为脑出血的预测因素预示将来可能发生出血性脑卒中^[8]，并对缺血性脑卒中患者的溶栓治疗及抗凝、抗血小板聚集治疗有重要的指导意义^[9]。

本研究共收集641例行SWI检查者，纳入符合标准的253例作横断面研究，CMBs检出比例达15.6%。本研究中，CMBs组与正常组在性别、血脂、动脉硬化指数、肝功能、Urea、UA和BMI基线水平相比较，均无显著统计学差异，与林莉研究^[10]结果一致。这与血脂异常是CLVD(颅内大血管病变)的独立危险因素^{[11, 12]}形成反差，提示CMBs发病机制和病理生理变化可能与CLVD不完全相同。

在本研究中，CMBs组和正常组在年龄、糖尿病病史、高血压病史、空腹血糖、SP、DP、MAP、Hcy、SOD、CREA、Cys C、PLT和FIB方面比较存在显著差异。其中，年龄与微出血的发生密切相关，多项研究^[13-15]证实随着年龄的增加，CMBs发生的概率也增加，本研究与既往研究结果一致，CMBs组患者的年龄显著大于正常组的年龄，多因素Logistic回归分析提示年龄与CMBs有显著相关性。

目前，CMBs病因研究中，高血压与CMBs相关性是国内外研究的热点之一。普遍认为长期高血压可导致血管形成微动脉瘤和小动脉脂质玻璃样变，该类病变是CMBs形成的基础，Lee等^[16]认为CMBs是长期高血压颅内靶器官损害的标志之一。Kinoshita等^[17]研究的结果也证实CMBs在高血压患者中的发生率明显高于血压正常的患者。本研究结果同样证实高血压与CMBs有相关性，CMBs组患者的高血压患病率及血压值均高于非CMBs组，同时多因素Logistic回归分析示高血压病史、SP、DP和MAP为CMBs的独立危险因素，与既往Nighodhossian等^[18]研究显示CMBs与收缩压呈正相关以及Fan等^[19]研究显示舒张压与CMBs的发生呈正相关的结果一致。糖尿病作为脑血管病的危险因素，是否与CMBs的发生相关，国内外专家观点不一。一项纳入1411健康人的研究发现糖尿病与CMBs独立相关^[20]，但本研究未得出糖尿病和微出血相关，可能糖尿病导致的脑卒中和CMBs的发生病理机制不同。

Hcy是血管性疾病的独立危险因素，通过损伤血管内皮，刺激炎症反应等途径在高血压和脑卒中等疾病的发生进展中起作用^[21]，但Hcy在CMBs发生机制中的作用尚不明确。SOD是机体内唯一以超氧阴离子自由基为底物的酶，其水平与自由基含量呈负相关，随着年龄的增长，SOD水平随之下降，机体清除自由基的能力下降，从而诱导炎性因子的产生，动脉硬化斑块逐渐形成，增加心脑血管疾病的风险^[22]。本研究中CMBs与正常组比较，SOD值减少，说明发生脑血管疾病时SOD被消耗，SOD在血清中的浓度下降，引起氧自由基在血液中的堆积，同样也为临床中给予清除氧自由基药物^[23]及提高抗氧化物酶活性药物可改善脑血管疾病提供依据。有研究证实随着肾小球滤过率的降低，脑卒中的发生风险显著增高^[24]，说明CMBs与肾脏小血管病密切相关。Cys C是半胱氨酸蛋白酶的主要抑制剂，其产量恒定、不易受内源和外源因素影响、几乎全部被肾小管重吸收或分解的特性，能敏感反映肾小球滤过功能。本研究中反应肾功能的CREA和Cys C在CMBs组和正常组有差异，与CMBs无相关性，我们认为，Cys C本身可能对脑小血管具有损伤作用，这种损害不依赖于其他因素存在。因本研究肾功能不全数量少，肾功能不全与CMBs有无相关性需大样本进一步研究。

PLT在止血、血栓形成等生理病理过程中发挥着重要的作用。本研究CMBs组与正常组比较，PLT明显减少，说明PLT减少时，易发生CMBs。因此CMBs与抗血小板聚集药物是否具有相关性，尤其CMBs是否使用抗血小板聚集药物及时间、剂量需要大样本的前瞻性研究；FIB增高是缺血性脑血管病的危险因素，本研究发现CMBs组水平显著高于正常组，提示FIB升高也有可能是CMBs的危险因素，与丁建等^[25]的研究结果相同。有研究提示，FIB高水平对较大血管的内皮造成损伤，但并未证明其可以导致微血管损害发生微出血^[26]。急性脑出血FIB增高，因出血刺激释放凝血因子而增加凝血活性，CMBs是否也会通过此途径导致FIB升高^[27]，目前尚需要更多的证据。

多因素Logistic回归分析显示，年龄、高血压病史、SP增高、DP增高、MAP增高为发生CMBs的危险因素。其中年龄为不可控因素，因此预防CMBs及其发生出血性脑卒中的治疗，更需重视优化降压治疗和高血压管理的重要性。本研究尚存在一些不足，未纳入使用抗血小板聚集药物与CMBs的相关性研究；肾功能不全对象少，未能对肾功能与CMBs相关性研究。

综上所述，我们认为年龄、血压可能是发生CMBs的独立危险因素，在临床治疗中需重视调控血压、优化降压目标和高血压管理的重要性及抗血小板聚集药物的个体化。