2018, Vol. 45扩展功能
文章信息
- 王君燕, 余方, 周晓庆, 封献敬, 刘泽宇, 夏健
- WANG Jun-Yan, YU Fang, ZHOU Xiao-Qing, FENG Xian-Jing, LIU Ze-Yu, XIA Jian
- 免疫炎症因子及低FT3对青年急性缺血性脑卒中患者卒中严重程度及短期预后的影响
- Effect of immune and inflammatory factors and low FT3 on the severity and short-term outcome of stroke in young patients with acute ischemic stroke
- 国际神经病学神经外科学杂志, 2018, 45(3): 266-271
- Journal of International Neurology and Neurosurgery, 2018, 45(3): 266-271
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文章历史
收稿日期: 2018-01-06
修回日期: 2018-04-17
近年来，我国青年缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)发病率呈逐年上升的趋势，其危险因素及病因学复杂多样，青年AIS最常见的病因为早发性动脉粥样硬化[1]。高血压、高血脂、吸烟和糖尿病等被认为是早发性动脉粥样硬化的传统危险因素。近来研究表明，血浆同型半胱氨酸、C-反应蛋白、胰岛素抵抗和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等动脉粥样硬化危险因素和生物标记物亦与青年AIS相关[2-4]。在AIS的发生发展过程中，免疫炎症反应是最主要的机制[5]，急性脑缺血可能破坏免疫和炎症系统的动态平衡，导致脑水肿和脑细胞死亡，使患者的病情严重，预后不佳。另有研究表明，游离三碘甲状原氨酸(free triiodothyronine, FT3)与AIS预后相关，低FT3水平的AIS患者预后差[6]。FT3作为主要的甲状腺激素发挥广泛的生物学效应，包括对神经系统的影响。细胞培养和动物模型的研究表明，FT3和下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴在AIS中发挥神经保护作用[7]。目前，免疫炎症反应及低FT3与青年AIS病情严重程度和短期预后关系的研究较少。本研究旨在探讨青年AIS发生后，免疫和炎症因子是否与患者的临床特征、卒中严重程度及短期功能转归相关。
1 对象与方法 1.1 研究对象2013年4月至2015年6月在中南大学湘雅医院神经内科首次确诊为急性脑梗死(发病3 d内)的青年住院患者325例，年龄界定为18~49岁[8]。缺血性脑卒中诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》诊断标准[9]。所有患者均排除肿瘤、自身免疫性疾病、脑炎、脑外伤、严重多器官功能障碍、严重感染及严重肝肾功能不全等。
1.2 资料收集采用回顾性病历分析方法，收集如下资料：①一般情况：性别、年龄和入院时血压。②既往病史：有无高血压病、糖尿病、脂代谢紊乱、冠心病和房颤等。③个人史：吸烟、饮酒及卒中家族史。④检验结果：白细胞、血小板、血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸、白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原(fibrinogen, Fib)、游离三碘甲状原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)和促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)。⑤影像学检查：头颅CT、CTA、MRI、MRA、DSA、TCD和颈动脉彩色多普勒超声等。
1.3 相关概念的判定标准 1.3.1 高血压发病前已确诊或在卒中急性期后血压至少2次≥140/90 mmHg[10]。
1.3.2 糖尿病发病前已确诊或既往已使用胰岛素或口服降糖药物[11]。
1.3.3 脂代谢紊乱高密度脂蛋白 < 1.04 mmol/l和/或低密度脂蛋白>3.19 mmol/l[12]。
1.3.4 吸烟本研究定义为≥10支/d，连续2年以上。
1.3.5 饮酒本研究定义为≥20 g/d，时间在2年以上。
1.3.6 卒中分型根据TOAST(Trial of Org 10172 Acute Stroke Treatment)分型分为大动脉粥样硬化、心源性、小动脉闭塞、其它原因及不明原因5型[13]。
1.3.7 卒中严重程度依据美国国立卫生院研究量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分标准[14]，分为轻型卒中：NIHSS评分≤8及重型卒中：NIHSS评分>8[15]。
1.3.8 卒中后短期预后卒中后14 d采用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale, mRS)评分标准[16](住院日未达14 d的，随访获得)，mRS评分为0~2视为预后良好，mRS评分为3~5或死亡视为预后不良[17]。
1.4 统计学处理采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。分类变量用绝对值和百分比表示。连续变量先进行正态性检验，若为正态分布用均数±标准差(x ±s)表示；若为非正态分布则用中位数(四分位间距)表示；Logistic回归分析中使用中位数对连续变量进行二分位分组。使用χ2检验对分类变量组间差异进行统计，连续变量组间差异若为正态分布采用独立样本t检验；若为非正态分布则采用Wilcoxon秩和检验进行统计。单因素分析有意义的指标及卒中高危因素纳入Logistic回归分析以发现卒中严重程度及短期预后的独立预测因素。在统计分析中，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料本研究共纳入325例(男224，68.9%)，其中高血压179例(55.1%)、糖尿病80例(24.6%)、脂代谢紊乱195例(60%)、吸烟147例(45.2%)和饮酒91例(28%)。
2.2 轻型和重型卒中组临床及实验室指标的比较325例中，重型卒中共83例，重型卒中组白细胞、球蛋白、血糖和Fib水平高于轻型卒中组，差异有统计学意义(P < 0.05)；白蛋白、A/G和FT3水平低于轻型卒中组，差异有统计学意义(P < 0.05)。此外，重型卒中组mRS水平在入院和出院时均较高，且预后更差、住院时间更长，与轻型卒中组相比，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
| 指标 | 轻型(n=242) | 重型(n=83) | P |
| 年龄(岁) | 46(43~48) | 46(42.5~48) | 0.446 |
| 男性 | 168(69.4) | 56(67.5) | 0.784 |
| 吸烟史 | 103(42.6) | 44(53.0) | 0.125 |
| 饮酒史 | 69(28.5) | 22(26.5) | 0.778 |
| 既往史 | |||
| 高血压 | 139(57.4) | 40(48.2) | 0.016 |
| 糖尿病 | 60(24.8) | 20(24.1) | 0.899 |
| 脂代谢异常 | 146(60.3) | 49(59.0) | 0.897 |
| 卒中分型 | |||
| 大动脉粥样硬化 | 124(51.2) | 56(67.5) | < 0.001 |
| 心源性 | 6(2.5) | 4(4.8) | 0.035 |
| 小动脉闭塞 | 36(14.8) | 7(8.4) | 0.002 |
| 其它原因 | 13(5.4) | 2(2.4) | 0.024 |
| 不明原因 | 63(26.0) | 14(16.9) | 0.003 |
| 收缩压(mmHg) | 140±24 | 139±22 | 0.719 |
| 舒张压(mmHg) | 83(76~96) | 85(77~92) | 0.836 |
| 白细胞(×109/L) | 6.80(5.68~8.60) | 8.30(6.75~9.95) | < 0.001 |
| 血小板(×109/L) | 209.00(170.00~248.00) | 205.00(154.50~241.50) | 0.719 |
| 白蛋白(g/L) | 40.70(38.45~43.00) | 39.95(37.18~41.83) | 0.024 |
| 球蛋白(g/L) | 25.60(23.10~28.70) | 26.00(23.18~29.13) | 0.026 |
| A/G比值 | 1.59(1.41~1.80) | 1.46(1.24~1.73) | 0.003 |
| 尿素氮(mmol/L) | 4.27(3.50~5.25) | 4.56(3.41~5.62) | 0.168 |
| 肌酐(mmol/L) | 83.00(71.90~99.00) | 80.60(64.00~100.00) | 0.77 |
| 尿酸(mmol/L) | 318.60(251.60~370.30) | 294.50(207.75~336.85) | 0.153 |
| 总胆固醇(mmol/L) | 4.33(3.65~5.28) | 4.50(3.86~5.69) | 0.098 |
| 甘油三酯(mmol/L) | 1.60(1.21~2.35) | 1.59(1.17~2.34) | 0.098 |
| 高密度脂蛋白(mmol/L) | 1.09(0.96~1.27) | 1.15(0.95~1.34) | 0.558 |
| 低密度脂蛋白(mmol/L) | 2.68(2.13~3.54) | 2.93(2.25~3.46) | 0.167 |
| 血糖(mmol/L) | 5.13(4.67~6.18) | 5.35(4.92~6.82) | 0.036 |
| 糖化血红蛋白 | 5.70(5.30~6.20) | 5.80(5.30~7.30) | 0.7 |
| Fib(mmol/L) | 3.09(2.61~3.69) | 3.41(2.80~4.66) | < 0.001 |
| TSH(mIU/L) | 1.72(1.03~2.68) | 1.67(0.94~2.78) | 0.143 |
| FT3(pmol/L) | 4.18(3.63~4.80) | 3.72(3.12~4.28) | < 0.001 |
| FT4(pmol/L) | 15.43(13.03~17.54) | 15.88(13.25~17.48) | 0.605 |
| 入院mRS | 2(1~3) | 4(4~4) | < 0.001 |
| 出院mRS | 2(1~2) | 3(3~4) | < 0.001 |
| 出院mRS≥3 | 51(21.1) | 71(85.5) | < 0.001 |
| 出院mRS < 3 | 191(78.9) | 12(14.5) | 0.002 |
| 住院天数(d) | 11(8~14) | 13(10~18) | < 0.001 |
根据中位数水平将白细胞、白蛋白、球蛋白、A/G比值、Fib和FT3进行二分位分组。将年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、白细胞(< 7.1×109/L和≥7.1×109/L)、白蛋白(< 40.6 g/L和≥40.6 g/L)、球蛋白(< 25.6 g/L和≥25.6 g/L)、A/G比值(< 1.56和≥1.56)、血糖、Fib(< 3.18 mmol/L与≥3.18 mmol/L)和FT3(< 4.09 pmol/L和≥4.09 pmol/L)水平纳入Logistic回归分析，结果显示，高白细胞(≥7.1×109/L)及低FT3(< 4.09 pmol/L)水平可作为判断重型卒中的独立预测因子。见表 2。
| 变量 | P | OR | 95%CI |
| 年龄(岁) | 0.257 | 0.972 | 0.926~1.021 |
| 性别(男) | 0.638 | 1.168 | 0.611~2.233 |
| 高血压 | 0.156 | 0.646 | 0.353~1.182 |
| 糖尿病 | 0.231 | 0.656 | 0.329~1.308 |
| 脂代谢异常 | 0.932 | 0.975 | 0.541~1.756 |
| 白细胞≥7.1×109/L | 0.001 | 2.755 | 1.507~5.035 |
| 白蛋白≥40.6 g/L | 0.895 | 1.042 | 0.563~1.929 |
| 球蛋白≥25.6 g/L | 0.548 | 1.191 | 0.674~2.103 |
| A/G比值≥1.56 | 0.179 | 0.654 | 0.353~1.214 |
| 纤维蛋白原≥3.18 mmol/L | 0.283 | 1.392 | 0.761~2.544 |
| FT3≥4.09 pmol/L | 0.015 | 0.475 | 0.261~0.865 |
325例中，预后不良者122例，预后不良组白细胞、球蛋白、血糖和Fib水平高于预后良好组，差异有统计学意义(P < 0.05)；白蛋白、FT3和A/G比值水平低于预后良好组，差异有统计学意义(P < 0.05)。此外，预后不良组在入院和出院时NIHSS评分均较高，住院时间更长，与预后良好组相比，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
| 指标 | 预后良好组(n=203) | 预后不良组(n=122) | P |
| 年龄(岁) | 45(42~48) | 47(43~49) | 0.052 |
| 男性 | 146(71.9) | 78(68.9) | 0.139 |
| 吸烟史 | 88(43.3) | 59(48.4) | 0.421 |
| 饮酒史 | 59(29.1) | 32(26.2) | 0.612 |
| 既往史 | |||
| 高血压 | 112(55.2) | 67(54.9) | 0.964 |
| 糖尿病 | 50(24.6) | 30(24.0) | 0.993 |
| 脂代谢异常 | 119(58.6) | 76(62.3) | 0.559 |
| 卒中分型 | |||
| 大动脉粥样硬化 | 104(51.2) | 76(62.3) | < 0.001 |
| 心源性 | 7(3.4) | 3(2.5) | 0.317 |
| 小动脉闭塞 | 32(15.8) | 11(9.0) | < 0.001 |
| 其它原因 | 11(5.4) | 4(3.3) | 0.073 |
| 不明原因 | 49 (24.1%) | 28 (23.0%) | 0.625 |
| 收缩压(mmHg) | 140 ± 26 | 140 ± 20 | 0.856 |
| 舒张压(mmHg) | 82(75~96) | 85(77~94) | 0.469 |
| 白细胞(×109) | 6.8(5.6~8.5) | 8.0(6.3~9.9) | < 0.001 |
| 血小板(109/L) | 203.50(165.00~244.00) | 215.00(174.00~259.00) | 0.731 |
| 白蛋白(g/L) | 40.70(38.10~43.20) | 40.25(37.60~41.80) | 0.039 |
| 球蛋白(g/L) | 25.50(23.05~28.83) | 26.30(23.15~28.40) | < 0.001 |
| A/G比值 | 1.62(1.44~1.82) | 1.44(1.25~1.73) | < 0.001 |
| 尿素氮(mmol/L) | 4.30(3.50~5.25) | 4.45(3.43~5.50) | 0.292 |
| 肌酐(mmol/L) | 85.10(72.23~100.00) | 80.00(67.25~96.75) | 0.789 |
| 尿酸(mmol/L) | 322.40(256.63~378.10) | 296.10(219.05~336.93) | 0.661 |
| 总胆固醇(mmol/L) | 4.47(3.68~5.22) | 4.38(3.78~5.41) | 0.568 |
| 甘油三酯(mmol/L) | 1.59(1.25~2.32) | 1.61(1.14~2.35) | 0.632 |
| 高密度脂蛋白(mmol/L) | 1.09(0.96~1.26) | 1.13(0.91~1.30) | 0.646 |
| 低密度脂蛋白(mmol/L) | 2.72(2.12~3.50) | 2.86(2.19~3.59) | 0.464 |
| 血浆葡萄糖(mmol/L) | 5.01(4.63~6.06) | 5.35(4.97~6.77) | 0.001 |
| 糖化血红蛋白 | 5.70(5.30~6.20) | 5.75(5.30~7.35) | 0.514 |
| 纤维蛋白原(mmol/L) | 3.03(2.60~3.65) | 3.32(2.73~4.44) | 0.004 |
| TSH(mIU/L) | 1.72(1.04~2.67) | 1.67(0.94~2.77) | 0.375 |
| FT3(pmol/L) | 4.25(3.73~4.84) | 3.81(3.17~4.35) | < 0.001 |
| FT4(pmol/L) | 15.38(13.11~17.42) | 15.63(13.29~17.58) | 0.717 |
| 入院NIHSS | 3(2~5) | 9(7~12) | < 0.001 |
| 出院NIHSS | 2(1~3) | 6(5~9) | < 0.001 |
| 住院天数 | 8(11~14) | 10(13~17) | 0.001 |
将年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、白蛋白、球蛋白、A/G比值、血糖、Fib、FT3和入院NIHSS评分水平纳入Logistic回归分析方程中，结果显示，低A/G比值、低FT3及高白细胞水平可作为判断短期预后不良的独立预测因子。见表 4。
| 变量 | P | OR | 95%CI |
| 年龄(岁) | 0.379 | 1.021 | 0.974~1.070 |
| 性别(男) | 0.221 | 1.431 | 0.806~2.541 |
| 高血压 | 0.281 | 0.740 | 0.429~1.279 |
| 糖尿病 | 0.153 | 0.641 | 0.348~1.180 |
| 脂代谢异常 | 0.728 | 1.099 | 0.646~1.868 |
| 白细胞≥7.1×109/L | 0.001 | 2.380 | 1.397~4.055 |
| 白蛋白≥40.6 g/L | 0.634 | 1.143 | 0.660~1.979 |
| 球蛋白≥25.6 g/L | 0.286 | 1.319 | 0.793~2.196 |
| 白/球≥1.56 | 0.017 | 0.513 | 0.297~0.886 |
| 纤维蛋白原≥3.18 mmol/L | 0.164 | 1.462 | 0.856~2.497 |
| FT3≥4.09 pmol/L | 0.041 | 0.579 | 0.343~0.977 |
本研究回顾性收集并分析了325例AIS患者的临床及实验室的相关数据，确立了可能预测AIS严重程度的2个生物标志物(白细胞和FT3)，以及预测短期预后的3个生物标志物(白细胞、A/G比值和FT3)。
有研究表明，早期炎症标志物不仅反映了炎性反应的程度，而且与缺血性卒中病灶大小、病情严重程度相关[18]。我们的研究发现，作为免疫炎症因子的白细胞与AIS的严重程度及短期预后相关。早期白细胞数增高是急性卒中发生后的应激反应。在缺血后脑组织修复阶段，炎症反应进一步扩大，体现在患者外周血白细胞数升高[19, 20]。脑缺血后产生的炎症因子和免疫因子，诱导外周淋巴细胞和中性粒细胞向中枢浸润[21]，引起炎症级联放大效应，释放各种细胞毒性成分，进一步加重免疫损伤和神经元死亡[22]。研究显示，在短暂的局灶性脑缺血动物模型中，减少白细胞数或阻断白细胞浸润中枢神经系统，脑梗死体积减少[23, 24]。
我们的研究还发现，较低的A/G值可预测卒中预后。A/G值降低由血清白蛋白水平降低或球蛋白水平升高两方面引起。在本研究中，血清白蛋白水平在重型卒中组及预后不良组低于轻型卒中组和预后良好组，急性卒中后白蛋白降低导致的蛋白-能量营养不良是预后不良的危险因素，因其可通过降低细胞免疫影响预后[25]。同样，在我们的研究中，球蛋白水平在重型卒中组及预后不良组高于轻型卒中组及预后良好组急性期C反应蛋白和免疫球蛋白引起的血清球蛋白升高反映了持续的炎症反应，进而导致脑卒中的不良预后[26]。
此外，本研究发现较低的FT3水平会增加卒中严重程度及预后不良的风险。最近的一项Meta分析也表明，急性缺血性卒中患者血清中低FT3水平与神经功能预后不良有关[27]。T3在脑发育早期的神经元髓鞘的生成和成熟中尤为重要[28]，脑梗死周边区与大脑发育的早期阶段相仿，具有可塑性和可重构性的微环境[29]。研究发现，在脑缺血大鼠模型中注射外源性FT3和FT4可明显增高脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营养因子的表达[30]。研究还发现，将外源性FT3注入雄性小鼠大脑中动脉闭塞模型，通过抑制水通道蛋白4的表达，可减少脑梗死体积和脑水肿[31]，从而减轻脑梗死后预后不良。
当然，本研究有一定局限性。首先，这是一篇回顾性研究，存在选择性偏倚，且一些临床指标如同型半胱氨酸和反应蛋白因数据不全未纳入研究中。其次，样本量较小，需扩大样本量进行验证。此外，我们只在入院时进行生化指标的检测，在入院时和卒中后第14天进行mRS评分评估，没有长期随访，而对青年急性卒中的预测验证需要进行多点时间的评估。
综上所述，较高的白细胞及较低的FT3水平可预测重型卒中，且较高的白细胞及较低的A/ G、FT3水平可作为青年AIS预后不良的独立预测因子。然而，这些生物标志物在AIS的作用，还需要进一步的大规模的前瞻性研究验证。
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