帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是仅次于阿尔兹海默病的第二大神经退行性疾病，60岁以上人群中患病率约1%。临床上，主要以病人出现的运动症状(包括静止性震颤、运动迟缓以及肌张力障碍)为诊断依据。帕金森病人一个主要的病理特征是黑质纹状体多巴胺能通路的退化，可表现为突触核蛋白沉积形成路易小体。虽然针对帕金森病病理机制的研究有很多，但至今仍然没有充足的证据可以解释多巴胺能神经元的选择性变性，因此现有的治疗方法只能缓解症状，而不能逆转疾病进程。

越来越多的证据表明线粒体功能障碍与包括PD和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)在内的许多神经退行性疾病的发病机制有关。因此，一些以线粒体为靶点，并可改善其功能的化合物就组成了延缓及治疗中枢神经系统退行性病变的潜在治疗方案。

1 PD及其主要发病机制

帕金森病是一种主要以黑质致密部，少数以壳核、尾状核和苍白球等部位的多巴胺能神经元的丢失，残余神经元胞内出现α突触核蛋白聚集为主要病理特点的神经退行性病变。虽然人们做了很多关于PD病理机制的研究，但其具体病因仍没有确切的定论，一些特定基因的突变以及环境因素被认为与PD的发生有关^[1]。据估计每100个病人中约有5~10人被发现存在相关基因的突变，而这些被公认与PD发生有关突变基因至少有13种^[2]。除此之外，约95%的病人是没有明显的或者说未被发现有基因突变的散发型，其发病主要与环境因素有关，如农药接触和饮食习惯等^[3]。

2 线粒体功能异常在PD发生发展中的作用

在参与PD发病的一系列机制中，线粒体功能障碍可能与PD中多巴胺能神经元的死亡有关，这是由线粒体重要的分子生物学功能决定的。

2.1 线粒体损伤模型被广泛应用于PD的研究

以线粒体复合体Ⅰ为靶点的神经毒性药物，如1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶(MPTP)和鱼藤酮等都可以导致多巴胺能神经元的死亡，并造成PD样症状。最初证明为线粒体功能与PD之间存在关系的证据可以追溯到在二十世纪下半叶，当时对一些表现有进展性帕金森症状的吸毒者进行尸检，发现他们都出现了显著的黑质纹状体退行性病变，而引起症状的化合物是掺杂在毒品中的MPTP^[4]。MPTP为脂溶性，可以轻易地通过血脑屏障，被星形胶质细胞的单胺氧化酶(MAO)氧化后转变为甲基-苯基吡啶离子(MPP⁺)，然后被多巴胺能转运体转运至多巴胺能神经元，抑制线粒体电子传递链的复合体Ⅰ，使得ROS产生增多，ATP减少，导致脂质、蛋白质及DNA的氧化并最终造成细胞的死亡^[5]。另一线粒体呼吸链复合体Ⅰ的抑制剂鱼藤酮，也可产生与MPP⁺相似的效应。另外，儿茶酚胺类的神经毒素6-羟基多巴(6-OHDA)通过脑内注射也可造成线粒体复合体Ⅰ及Ⅳ的损伤^[6]。以上提到的神经毒素因为可以模拟PD的神经病理机制而被广泛用作建立PD的实验模型，也进一步证明线粒体功能损伤是PD的发病机制之一。

2.2 线粒体相关基因的突变可导致PD的发生

与PD相关的突变基因中有许多与线粒体功能相关，由于它们的突变造成的线粒体功能异常并最终导致神经元细胞损伤是疾病发生发展的重要原因。其中ATP13A2(PARK9)、DJ-1(PARK7)、Parkin(PARK2)和PINK1(PARK6)等基因突变为常染色体隐性遗传，而LRRK2及SNCA(PRK1)基因的突变为常染色体显性遗传^{[7, 8]}。这些基因编码的蛋白都与线粒体功能相关。DJ-1与常染色体隐性遗传早发性PD相关，而LRRK2存在于细胞质膜和线粒体外，两者功能的缺失都会使线粒体结构损伤及碎片化，并最终导致多巴胺能细胞线粒体功能的异常^[9]。并且DJ-1在氧化应激的情况下会定位于线粒体，其106位点的半胱氨酸本身可以被氧化，此时表现出类似于抗氧化的分子伴侣作用^[10]。PINK1和Parkin两者都表现出对线粒体自噬的调控。PINK1作用于Parkin的上游，其线粒体膜表面的含量增加会招募Parkin至线粒体，引起损伤线粒体的泛素化并被自噬小泡识别吞噬，然后与溶酶体融合后被降解。而ATP13A2作为一种存在于溶酶体的一种P5型ATP蛋白^[11]，是Kufor-Rakeb综合征(一类罕见的遗传性青少年帕金森综合征)的重要致病基因，有实验证明其功能的降低同样会导致溶酶体功能的缺失进而影响自噬途径，减少损伤线粒体的清除^{[12, 13]}。与对照相比，PD受试者的线粒体中观察到的α-突触核蛋白更多。其存在可以降低线粒体复合体Ⅰ活性，并增加ROS和Ca⁺的产生，这表明SNCA基因也与线粒体功能有相关性^[9]。

3 以线粒体为靶点治疗PD的药物新进展

我们总结了已报道的通过改善线粒体功能治疗PD的药物，并将这些药物根据其功能的不同进行了分类。

3.1 调节PD相关的突变基因表达的化合物

LRRK2基因突变不论是在遗传性还是散发型PD中都是最常见的突变基因型。LRRK2抑制剂PF-06447475和GW5074在原代神经细胞及来源于PD病人的诱导多能干细胞中都表现出了对多巴胺能神经元的保护作用^{[14, 15]}。通过补充DJ-1蛋白作为乙二醛酶行使功能，底物乳酸盐及乙醇酸盐可以增加其催化活性，以代偿因DJ-1丢失而造成的线粒体膜电位(MMP)的下降，进而减少因百草枯及PINK1敲除引起的神经元的死亡^[16]。至今出现的以清除脑内α-突触核蛋白为目的化合物有很多，从减少它的转录翻译到增加其降解、降低其聚集不一而足^[17]，但临床效果却并不理想，因此，该类疗法对PD确切的治疗作用还有待进一步探究。

3.2 调节线粒体相关蛋白表达的化合物

乙醛脱氢酶2(ALDH2)是定位于线粒体基质的一种通过解除乙醛毒性减少氧化应激对细胞的损伤的蛋白。Alda-1作为一种能够提高ALDH2活性的小分子化合物在处理SH-SY5Y细胞时，可以减少鱼藤酮引起的细胞凋亡。此外，将之腹腔注射入MPTP诱导的PD小鼠模型体内也可以升高MMP，减少TH阳性神经元的丢失^{[18, 19]}。胆固醇肟(如奥利索西及TRO40303)是与线粒体外膜蛋白质电压依赖的阴离子通道(VDAC)相互作用的小分子化合物，可以减少氧化应激时线粒体转运通道的开放，防止线粒体通透性的转换。两者在PD的细胞及动物模型中都被证明有一定的线粒体保护作用^{[20, 21]}。

最近有一篇综述对PD中具有线粒体保护作用的神经保护手段进行了总结。如过氧化物酶体增殖物激活受体γ的共激活因子1α(PGC-1α)是线粒体生物学功能及抗氧化蛋白的重要调节因子。PGC-1α敲除的小鼠更容易受到氧化应激的损伤，而将之过表达就会出现对PD模型的保护作用^{[22, 23]}。最近的一篇针对PD病人尸体解剖样本的Meta分析研究发现，PGC-1α可以作为治疗PD的潜在靶点^[24]。然而另一方面，过表达PGC-1α会使线粒体代谢功能增强从而使多巴胺能神经元受到氧化应激损伤^[25]。因此，只有通过营养品或药物保持适量的PGC-1α的含量才是有效的治疗手段^[26]。过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)与PGC-1α信号通路已被证实在其他疾病中发生改变例如2型糖尿病。一些研究人员发现，PPAR-γ的激动剂噻唑烷二酮类药物除了可以治疗2型糖尿病外，还表现出对PD的潜在治疗作用^[27]。如罗格列酮能够减少PD动物模型脑内的多巴胺能神经元的损伤，而吡格列酮可以改善恒河猴的帕金森综合征^[28-30]。最近进行的一项流行病学研究发现，正进行噻唑烷二酮类药物治疗的2型糖尿病的病人PD的发病率更低^[31]。但是，服用吡格列酮的轻度PD病人并未出现病情的改善^[32]。因此，此类药物是否可以用于PD的治疗仍需要更多的证据来证明。

3.3 清除氧自由基，具有抗氧化作用的化合物

近年来不断有一些内源性和外源性的化合物因其抗氧化作用而被探究是否能被用来治疗PD，例如褪黑素、安非他命以及α硫辛酸等。褪黑素被认为可以在MPTP、6-OHDA以及鱼藤酮诱导的PD动物模型中通过提高MMP，增加抗氧化酶及化合物(如SOD、CAT及谷胱甘肽)的表达，进而减少ROS的产生增加ATP的含量并减少钙离子的堆积而达到保护线粒体功能的作用^[33]。α硫辛酸以线粒体为靶点的神经保护作用在不同的体内体外的PD模型(经鱼藤酮和MPP⁺处理的PC12、SK-N-MC细胞系及老鼠模型)都被证实^{[34, 35]}。还有辅酶Q10(coenzyme Q10)以及线粒体靶向抗氧化剂Mito Q10，但是已完成的一些临床试验并没能证明这两种化合物对PD具有治疗作用^{[36, 37]}。

除了上述合成化合物外，一些由药用植物提取或浓缩而来的自然产物也因其在体内、外实验中表现出的抗氧化作用而受到人们关注。自浆果类植物提取而来的花青素可以保护线粒体缓解鱼藤酮引起的电子呼吸链的损伤^[38]。具有多元酚结构的物质如白藜芦醇(resveratrol)近年来也备受关注，一项针对parkin基因突变病人来源的原代神经纤维细胞的实验证明，resveratrol可以增强线粒体复合体Ⅰ功能，提高柠檬酸合酶的活性调节线粒体能量代谢，使细胞ATP的合成增加，乳酸盐含量降低，这些证据都表明resveratrol可以调节线粒体能量代谢^[39]。

4 总结及展望

越来越多的证据表明，不论是在遗传型还是散发型PD，线粒体功能障碍都是影响多巴胺神经元损伤的重要因素。线粒体功能异常可以造成ROS的过度释放，线粒体电子传递复合体酶活性的降低，从而导致ATP的缺乏，细胞凋亡增加。因此，以线粒体为靶点的药物开发可以为PD的治疗提供新的思路和选择。但值得关注的是，在细胞或动物模型中取得积极作用的许多疗法在临床试验中并未取得理想的效果，PD的治疗仍然任重而道远。