2015年国际阿兹海默病协会报告全球有4.7亿痴呆患者，每年有1亿新发病例被诊断，估计到2050年全球将有13亿痴呆患者^[1]。2010年我国痴呆发病率0.978%，其中90~95岁老年人患病率高达60.5%^[2]。65岁以上老年人轻度认知障碍患病率为20.8%，其中阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)前期占6.1%，血管因素相关的高达8.7%^[3]。随着人口老年化日益加重，我国痴呆面临的形势更加严峻。目前，痴呆的发病机制尚未阐明，因此尚没有有效的治疗措施。大量研究表明对痴呆的前期即轻-中度认知障碍采取干预措施，能有效地延缓痴呆，一旦发展成为痴呆就意味着失去有效的防治机会。综上所述，迫切需要我们对认知障碍的发病机制进行深入探讨以寻求有效的防治措施，从而提高患者的生活质量，延长寿命，减轻社会负担。

星形胶质细胞与神经元、小胶质细胞、少突神经胶质细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和周细胞等共同组成神经血管单元(neurovascular unit, NVU)，参与神经血管的信息传递、能量代谢和营养物质交换，调控脑血流量(cerebral blood flow, CSF)和血脑屏障(blood brain barrier, BBB)的通透性，维持大脑内环境稳态^{[4, 5]}。水通道蛋白-4(aquaporin 4, AQP4)主要分布在星形胶质细胞和室管膜细胞上，围绕血管、导水管及软膜等结构，形成胶质界膜，维持脑组织的水和离子平衡^[6]。而星形胶质细胞足突上AQP4通过肌营养不良相关蛋白复合物(dystrophin-associated protein complex, DAPC)锚定在血管基底膜上，产生胶质血管联系，组成NVU，调控CSF和BBB的通透性，当AQP4蛋白锚定结构受损会引起与星形胶质细胞相关联的神经血管单元和BBB破坏^[7]。研究发现阿尔茨海默病患者皮质血管周围星形胶质细胞足突AQP4异常分布与其神经纤维缠结和β-淀粉样蛋白的形成息息相关^[8]。星形胶质细胞足突AQP4异常分布与高同型半胱氨酸血症致血管性认知障碍的发病机制紧密联系^[9]。除此之外，星形胶质细胞AQP4与视神经脊髓炎、多发性硬化和人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)等相关认知障碍发病机制密不可分^{[10, 11]}。

1 星形胶质细胞与水通道蛋白-4的概述

AQP4广泛分布在大脑、脊髓、视神经、视网膜Müller细胞和嗅上皮支持细胞中，而在大脑中主要分布在血管周围、软膜下和室管膜下星形胶质细胞，形成胶质界膜及胶质血管联系，参与脑脊液循环，调节脑血流量及血脑屏障通透性，维持大脑水和离子的平衡^[12]。AQP4调节星形胶质细胞的生命活动主要表现在以下几种方式：①AQP4调节星形胶质细胞内向整流钾通道4.1和Ca2⁺通道，影响星形胶质细胞的极性^[13]；②调节星形胶质细胞谷氨酸摄取，参与突触可塑性；③促进星形胶质细胞迁移和瘢痕形成，炎症细胞的迁移，调节神经炎症^[14]。

2 星形胶质细胞水通道蛋白-4与突触可塑性

突触可塑性是指突触形态、功能发生较为持久改变的现象，是学习和记忆产生的机制。AQP4影响海马和杏仁核的长时程增强(long-term potentiation, LTP)和长时程抑制(long-term depression, LTD)调节突触可塑性，影响学习和记忆功能，其中可能的机制之一通过调控星形胶质细胞的谷氨酸转运受体-1(glutamate transporters-1, GLT-1)影响突触间隙的谷氨酸平衡，调节突触后N-甲基天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)及突触后电位；机制之二通过调控脑源性神经营养因子及相关的受体来影响突触可塑性^[15.16]。

2.1 AQP4调节GLT-1

病理状态状态下，突触间隙谷氨酸增多，过度刺激突触后NMDAR产生兴奋性毒性，可导致突触和神经元大量死亡。而星形胶质细胞的GLT-1对谷氨酸的摄取率大于90%，对维持细胞外谷氨酸动态平衡起着至关重要的作用。星形胶质细胞的GLT-1摄取突触间隙的谷氨酸，减轻突触和神经元的兴奋性毒性，保护突触和神经元^[17]。Zeng等^[18]研究证明，敲除AQP4基因能下调星形胶质细胞GLT-1表达，减少谷氨酸摄取，减弱星形胶质细胞谷氨酸毒性。Vitellaro-Zuccarello等^[19]研究表明，在小鼠脊髓神经纤维网结构上可以观察到AQP4与GLT-1共定位表达，据此推测AQP4与GLT-1可能在空间上形成大分子复合结构，共同调节水和谷氨酸的平衡。Hinson等^[20]研究揭示，视神经脊髓炎发病机制与AQP4、GLT-1下调，谷氨酸平衡打破密切相关，并且用免疫共沉淀方法证实AQP4与GLT-1在星形胶质细胞膜上形成大分子复合结构。

Li等^[21]研究表明，敲除小鼠AQP4的基因可使GLT-1表达下调，突触间隙谷氨酸聚集，过度激活NMDAR，导致小鼠外侧杏仁核长时程增强以及恐惧记忆受损。Yang等^[22]研究揭示，缺乏AQP4可下调GLT-1致使海马的LTP以及海马依赖的记忆形成受损，同时可增加细胞外谷氨酸和海马齿状回NMDAR的电流，而头孢曲松可刺激GLT-1挽救AQP4缺乏所致的突触可塑性损害，减轻认知功能受损。在阿尔茨海默病中星形胶质细胞膜上AQP4/GLT-1复合结构共同参与Aβ的清除与代谢，对抗Aβ的毒性反应，参与突触可塑性调节^[23]；激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3致使HIV患者星形胶质细胞上的AQP4/GLT-1减少，神经元凋亡，提示AQP4/GLT-1减少可能是HIV相关认知障碍的发病机制之一^[11]。综上所述，星形胶质细胞AQP4可通过GLT-1调节突触可塑性，AQP4/GLT-1与神经脊髓炎、阿尔茨海默病和HIV相关认知功能受损的发病机制密切相关，然而其详细机制仍然有待阐明。

2.2 AQP4调节脑源性生长因子

星形胶质细胞分泌脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)调节突触可塑性。Skucas等^[24]研究表明星形胶质细胞的AQP4在神经营养因子相关的可塑性具有重要作用，敲除AQP4基因的小鼠表现为认知功能受损，其机制与选择性的损害LTP、LTD有关，进一步研究发现BDNF的清除剂或Trk受体阻滞剂可缓解LTD、LTP损伤。另外还发现敲除AQP4基因小鼠p75神经营养因子受体表达也减少。

3 星形胶质细胞AQP4与神经炎症

AQP4促进星形胶质细胞迁移以及瘢痕形成，调节炎症反应，在脑缺血和认知功能受损的病程进展发挥着重要作用^{[25, 26]}。Li等^[27]研究表明缺乏AQP4将抑制星形胶质细胞释放TNF-α和IL-6等炎症因子。Asai等^[28]研究揭示炎症因子TNF-α等通过NF-κB途径上调星形胶质细胞上AQP4表达。据此推测在神经炎症调控机制中可能存在以AQP4为中心的AQP4-星形胶质细胞-炎症因子-AQP4的调节环路，在某种病理条件下一旦激活可造成恶性循环，反复扩大炎症反应，加剧神经元的死亡。

Aoki-Yoshino等^[29]研究揭示在多发性硬化、HIV、进行性多病灶脑白质病患者的炎症损伤病灶中星形胶质细胞AQP4参与了炎症反应。星形胶质细胞AQP4与皮质退行性改变和视神经脊髓炎相关的认知功能受损的炎性改变相关^[10]。急性缺血性脑卒中缺乏AQP4将阻止星形胶质细胞肿胀、血脑屏障受损，减轻神经炎症，降低卒中后死亡率^[30]。Katada等^[31]揭示缺乏AQP4可减少BBB破坏以及细胞因子IL-6和IL-17的释放，减轻神经炎症。Wang等^[32]观察到在慢性脑缺血致认知功能受损中血管周围星形胶质细胞的AQP4表达与其BBB破坏、神经元凋亡，β-淀粉样蛋白沉积密切相关。综上所述，星形胶质细胞的AQP4在视神经脊髓炎、脑白质病变和脑缺血相关认知障碍的炎症调控中具有重要作用。

4 总结和展望

综上所述，AQP4主要分布在毛细血管周围星形胶质细胞足突与血管基底膜形成胶质血管，组成NVU和BBB，调控CSF，调节突触可塑性和神经炎症，与多种神经系统疾病相关的认知功能受损发病机制密切相关。目前，对于AQP4与NVU和BBB损伤机制尚未阐明，尤其是血管因素所致认知功能的研究相当缺乏。结合前文所述和我们前期工作基础，推测AQP4与血管因素所致认知功能受损的发病机制可能有关联^[33]。因此，对于AQP4的干预可能是防治老年期认知功能受损以及神经退行性变的新策略。