缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，约占脑卒中80%^[1]。缺血性脑卒中是由遗传因素和环境因素失调所致的复杂多基因疾病，具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率及低康复率等特点。缺血性脑卒中的病理生理过程包括炎症反应、血栓形成和动脉粥样硬化等，其缺血、缺氧和炎症反应等微环境与肿瘤相似^[2]。研究发现CD147主要在肿瘤的发生、侵袭和转移等过程中起重要作用，同时，CD147也参与了动脉粥样硬化、炎症反应、血管新生和蛋白水解等病理生理过程，说明CD147可能是缺血性脑卒中预防和治疗的靶基因及遗传易感性的候选基因。

1 CD147结构与功能

CD147最先命名为肿瘤细胞衍生胶原酶刺激因子(TCSF)，后发现能促进基质金属蛋白酶(MMPs)的产生，又被称为细胞外基质蛋白酶诱导物(EMMPRIN)^[3]。CD147是具有高度糖基化的单次跨膜糖蛋白黏附分子，属免疫球蛋白超家族成员。人CD147基因定位于染色体19p13.3，mRNA长度约为1.6 Kb，编码269个氨基酸^[4]。CD147基本功能诱导细胞MMPs分泌与活化，加速肿瘤细胞的浸润、扩散和转移。CD147伴侣蛋白包括单羧酸转运蛋白(MCTs)、小窝蛋白(Cav)、调节整合素(integrin)和亲环素类(CyP)。MCTs有14个亚型，是乳酸转运出胞的主要调控因子(完成70%~90%乳酸转运)，CD147调控MCT1和MCT4在细胞膜上表达，负责MCTs在细胞膜上的搬运和锚定^[5]。肿瘤细胞产生的乳酸堆积主要通过MCTs转运，维持肿瘤细胞微环境平衡。Cav包括Cav-1、Cav-2和Cav-3亚型，Cav-1与CD147结合负性调节MMPs活性。整合素与CD147最相关是α3β1和α6β1亚型，主要参与粘连蛋白缔合、基底膜形成，促进细胞黏附、胎儿发育、血管生成，诱导MMP分泌、趋化和增殖等^[6]。CyP与CD147研究主要集中于CypA和CypB亚型，其功能主要参与调节炎症反应和氧化应激^[7]。

2 CD147基因及多态性在缺血性脑卒中的作用 2.1 CD147基因与缺血性脑卒中

动脉粥样硬化(AS)是缺血性脑卒中重要的病理生理基础，结缔组织纤维帽是动脉粥样硬化斑块主要成分，主要由胶原纤维、平滑肌细胞、少量巨噬细胞和蛋白多糖等细胞外基质(ECM)构成，斑块破裂与ECM含量减少密切联系。MMPs是降解ECM最重要的酶，可降解ECM所有成分包括胶原纤维和弹力纤维，使斑块从稳定变成易损或破裂，导致缺血性脑卒中发生^[8]。

CD147通过促进MMPs(尤其是MMP-2及MMP-9)产生，破坏粥样斑块的稳定性^[9]；另一方面诱导内皮细胞黏附分子表达、平滑肌细胞增殖、免疫细胞活化和刺激急性阶段的反应加速AS发生^[10]。CD147在平滑肌细胞、内皮细胞、单核细胞等多种细胞诱导产生MMPs和前炎症因子(如IL-6和TNF-a)。Haug等^[11]发现CD147在冠状动脉平滑肌细胞表达，经低密度脂蛋白刺激后MMP-2表达显著升高并促进可溶性CD147从细胞上分离，可溶性CD147与人冠状动脉平滑肌细胞MMP-2的表达形成正反馈，加速ECM降解。MMP-9在急性冠脉综合征(ACS)粥样斑块表达明显升高，尤其是不稳定斑块肩部。动脉粥样硬化病变的巨噬细胞诱导CD147和MMPs表达活性增高，并与脉管细胞渗透和迁徙有关^[12]。CD147与CypA在动脉粥样硬化斑块中单核细胞表面表达升高诱发单核细胞迁移，增加MMP-9、IL-6以及TNF-α的表达，导致斑块稳定性下降；RNA沉默或抗体阻断CD147，CD147与CypA显著降低^[13]。炎症因子发挥各种致动脉粥样硬化效应，如内皮细胞黏附分子表达、平滑肌细胞增殖(SMCs)、免疫细胞活化和刺激急性阶段的反应。MMPs在AS发生发展过程中可能机制：①MMPs降解中层平滑肌ECM，促进血管中层平滑肌细胞向内膜迁移，分泌更多的细胞外基质参与内膜增生，为AS斑块形成提供条件。②MMPs削弱斑块表面纤维帽成分，使其抵抗力减弱。破坏细胞与基质间的相互作用，促进血管平滑肌细胞释放Fas配体与膜结合型TNF-2，诱导血管平滑肌细胞凋亡，加速AS的发展。③AS因局部缺氧、细胞因子和瘦素等诱导内皮细胞分泌MMP-2降解基底膜，有利于单核细胞入侵，加速氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)渗透。ox-LDL通过影响血管平滑肌增殖、纤溶和凝血功能及细胞毒性和化学趋化作用促进AS的发生发展^[14]。

动脉粥样斑块中因新生血管壁发育不完善，没有基底膜，缺乏结缔组织极易破裂出血，影响脑卒中的转归，斑块内新生血管密度与斑块内出血的风险正相关。CD147是血管发生增强子，CD147可上调内皮细胞缺氧诱导因子-2α、VEGF-1和VEGF-2水平，直接调节血管新生过程。研究发现活化血小板和单核细胞可诱导CD147增强NF-κB信号通路途径相关的炎症细胞活性，使MMP-9和促炎因子IL-6、TNF-a及抗炎因子IL-10分泌增加，加速血管炎性改变^[15]。

CD147在脑缺血周边区域、神经元、小血管及血管周围胶质细胞表达明显升高，并参与病理性组织器官重塑、转运缺血所累积的乳酸和T细胞活化及调节等病理生理过程。缺血性脑卒中因脑细胞处于低氧条件，缺血缺氧组织能量代谢依赖于糖酵解，糖酵解副产物乳酸及时转运是维持细胞内环境平衡和细胞存活的关键条件，MCT1和MCT4需要CD147共同参与才能完成乳酸转运。研究表明MCT和CD147在缺血缺氧条件下神经元中表达均升高；当CD147表达受抑制后，MCT1和MCT4在肿瘤细胞浆中大量聚集，无法起到排酸的作用。大脑神经元高表达CyPA的作用是增加脑细胞生长速度，并与神经细胞分化和皮质可塑性有关。细胞外CyPA增加可能与严重脑损伤炎症有关，局部脑缺血基底节微血管CD147蛋白表达增加，用低剂量CyPA治疗可减少梗死面积，可能是CyPA抑制缺血后的炎症反应，梗死区通过CD147受体信号通路降解胞外CyPA活性^[16]。CD147和CyPA在缺血大鼠皮质神经元高表达，保护神经细胞免于氧化应激和缺血损害，主要通过ERK1/2信号通路激活抗凋亡蛋白(如Bcl-2和Bag-1)和促凋亡蛋白(如Bim和Bad)磷酸化^[17]。在炎性疾病和肿瘤组织中，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)和肝癌细胞，亦有类似发现^[18]。

2.2 CD147基因多态性与缺血性脑卒中

单核苷酸多态性(SNPs)是最普遍的基因突变(90%以上)，在疾病的病理生理过程起十分重要的作用^[4]。一般外显子SNPs影响基因表达或改变氨基酸序列/种类而发挥作用，内含子SNPs通过影响转录或翻译水平发挥病理生理作用，3’-UTR的SNPs可调控原miRNA(pri-miRNA)转录，影响前体miRNA(pre-miRNA)形成，改变微小RNA(miRNAs)合成^[19]。miRNA通过与靶基因结合或直接对靶基因降解，或通过蛋白翻译水平诱导基因沉默来实现调控各种生理与病理过程。目前，对CD147基因多态性与疾病的研究并不集中，但在3’-UTR多态性及其miRNAs调控方面有较多研究。错义突变389A/G(Met 125 Val)、168A/G(Ile 51 Val)和3’-UTR的SNP 990C/T多态性可导致马CD147蛋白表达下降而导致马的肌病。CD147基因3’-UTR多态性rs8259A/T等位基因T和携带T的基因型与中国汉族银屑病易感性有关，miR-492与rs8259A/T等位基因T结合负性调控CD147转录后表达水平，降低银屑病的发病风险^[20]。

中枢神经系统大量miRNA不仅与神经细胞的发育、分化和生理功能密切相关，对缺血性脑卒中的发生和发展也起到重要的调节作用。当3’-UTR存在SNPs时可能影响miRNA合成及与靶基因识别和结合能力，miRNAs结合能力的差异可能是SNPs发挥功能病理和生理的重要机制之一。Yan等^[20]研究发现CD147 rs8259T/A多态性与ACS易感性显著相关，rs4919862C/T多态性C等位基因和CC基因型明显增加颈动脉斑块风险，并发现该基因与rs8637和rs8259多态性连锁遗传^[21]。心脑血管发病事件存在一定相似的病理生理过程，且CD147参与多个基因及信号通路的表达调控，推测CD147基因多态性可能与缺血性脑卒中相关。

3 前景展望

CD147在动脉粥样斑块稳定、促进炎症细胞活性、乳酸转运、血小板活化和血管新生等方面均发挥重要作用，说明CD147可能是缺血性卒中遗传易感性的候选基因之一。进一步研究CD147基因及其多态性在缺血性脑卒中的病理生理作用，以及miRNAs对CD147基因的表达调控机制，将有利于阐明缺血性脑卒中发病的遗传分子机制，对缺血性脑卒中的新药研发和基因治疗策略具有十分重要的作用。