颅内动脉瘤是各种原因造成的颅内动脉血管壁异常瘤样突起，其发病率大约为5%~10%^[1]。该病亦是蛛网膜下腔出血的主要原因之一，后者一旦发生，若未予治疗其死亡率高达50%，而治疗后的致残率也接近60%^[2]。目前颅内动脉瘤的处理方法包括外科手术夹闭、介入治疗和药物保守治疗等。随着介入神经放射学的发展和介入技术材料的改进，颅内动脉瘤的介入治疗不断完善，已成为多数情况下该病首选的治疗手段。弹簧圈栓塞治疗(coil embolization therapy, CET)是颅内动脉瘤介入治疗发展过程中的重大突破，加之支架和球囊辅助技术的出现，CET日趋成熟，其临床疗效也得到了充分肯定^[3]。但CET仍存在动脉瘤闭塞不全和高复发率的问题，特别是在治疗大型或巨型颅内动脉瘤时^[4]。在这种情况下，血流导向装置(flow diversion device, FDD)应运而生，从而改变了颅内动脉瘤血管内介入治疗的理念，将之前的瘤囊内栓塞转向载瘤动脉重建。然而，目前比较FDD与CET对颅内动脉瘤疗效的研究所得出的结论并不一致。因此，有必要采用Meta分析的方法汇总各研究结果，为颅内动脉瘤最佳治疗方案的决策提供更多依据。

1 资料与方法 1.1 文献检索

本研究遵循PRISMA声明^[5]，以“flow diversion”or“flow divert^*”、“coil^*”or“stent”or“intervention”、“aneurysm”为英文检索词，检索PubMed、Cochrane图书馆和Embase等英文数据库；以“血流导向装置”、“栓塞”或“支架”或“介入”、“动脉瘤”为中文检索词，检索中国知网和万方数据库，并手工查阅相关文献的引文目录。文献检索时间截至2017年3月31日，无发表语言限制。

1.2 纳入排除标准

纳入研究需符合以下条件：(1)比较FDD和CET对颅内动脉瘤疗效和安全性的临床研究；(2)总样本量不低于10例，随访时间不少于6个月；(3)至少提供以下一项临床终点的数据，包括疗效终点(完全闭塞率、复发率)和安全性终点(并发症发生率)。排除综述、社论、个案报道、重复研究、动物实验等。

1.3 数据收集与质量评价

由两位评论员独立提取研究数据，包括作者、发表年份、研究设计、地区、样本量、年龄、性别、动脉瘤大小及破裂情况、FDD类型、随访时间和应用支架辅助CET(stent-assisted CET, saCET)的患者比例。同时，记录上述各临床终点的发生情况。采用NOS量表^[6]评价观察性研究的方法学质量，主要包括研究人群选择、组间可比性和结果测量等3个方面，评分＞6分者视为高质量研究。而随机对照试验的方法学质量采用Jadad量表进行评价，包括随机序列产生、分配隐藏、盲法和失访与退出等4个方面，评分≥4分提示研究质量较高^[7]。

1.4 统计方法

采用Review Manager 5.3和Stata 12.0软件进行统计分析。因所有临床终点均为分类变量，故以比值比(odds ratio, OR)及其95%置信区间(confidence interval, CI)作为效应指标。采用随机效应模型合并各研究终点数据，研究间的异质性以χ²检验进行评价，其P值＜0.1表明存在明显异质性。同时，以I²值衡量异质性大小，I²＞50%提示异质性较大。采用单次排除一个研究、排除低质量研究、排除未行匹配的观察性研究等方式进行敏感性分析。发表偏倚采用漏斗图直观评价，并以Egger检验定量分析。当P＜0.05时，认为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 研究基本特征

初检得到文献985篇，经阅读题目和摘要后排除文献818篇。剩余文献经阅读全文后最终纳入14篇^[8-21]，包括观察性研究13项和随机对照试验1项(图 1)。总样本量为1234例，其中FDD组449例，CET组785例。患者的平均年龄范围为48~73岁，男性约占17%。动脉瘤的平均大小范围为4.0~16.8 mm，其中仅3%为破裂动脉瘤。在纳入研究中，FDD组应用最多的是Pipeline装置，而CET组中saCET占71%。研究的平均随访之间为6~26个月。除2项研究^{[15, 17]}外，其余观察性研究的NOS评分均大于6分，而Raymond等人的随机试验^[18]的Jadad评分为5分，提示纳入研究整体质量较高(表 1)。

2.2 完全闭塞率的Meta分析

所有研究均提供了完全闭塞率的数据，研究间无明显异质性(I²=5%, P=0.40)。其中，FDD组的完全闭塞率为76.2%(327/429)，而CET组的完全闭塞率为50.4%(370/734)。Meta分析结果表明，与CET相比，FDD能明显提高动脉瘤完全闭塞率(OR: 3.40, 95% CI: 2.54~4.55; P＜0.01, 图 2)。此外，共有9项研究报道了FDD与saCET比较的结果。Meta分析表明，FDD相比于saCET也能明显增加动脉瘤的完全闭塞率(OR: 2.75, 95% CI: 1.84~4.12; P＜0.01)。

2.3 复发率的Meta分析

共计10项研究提供了动脉瘤复发率的数据，研究间无明显异质性(I²=0%, P=0.82)。其中，FDD组的复发率为1.8%(5/276)，而CET组的复发率为22.7%(122/537)。Meta分析结果表明，与CET组相比，FDD组的复发率明显降低(OR: 0.12, 95% CI: 0.06~0.24; P＜0.01, 图 3)。此外，FDD与saCET比较的Meta分析结果也表明FDD能显著降低复发率(OR: 0.15, 95% CI: 0.07~0.34; P＜0.01)。

2.4 并发症的Meta分析

所有研究均报道了总体并发症的发生情况，研究间无显著异质性(I²=16%, P=0.28)。其中，FDD组的并发症发生率为8.0%(36/450)，而CET组并发症的发生率为7.7%(61/788)。Meta分析结果提示，FDD组与CET组的总体并发症发生率并无显著差异(OR: 1.11, 95% CI: 0.64~1.93; P=0.72, 图 4)。此外，共有9项研究报道了FDD与saCET相比较的结果。Meta分析表明，FDD的总体并发症发生率也与saCET相似(OR: 0.87, 95% CI: 0.42~1.79; P=0.70)。在具体并发症发面，FDD与CET相比也不显著增加缺血性并发症(OR: 0.71, 95% CI: 0.37~1.36; P=0.30)和出血性并发症(OR: 1.57, 95% CI: 0.64~3.83; P=0.32)的发生率。

2.5 敏感性分析和发表偏倚

单次排除一个研究、排除低质量研究以及排除未行匹配的观察性研究均对以上3个临床终点的合并结果无明显影响。所有终点的漏斗图均直观对称，经Egger检验提示不存在发表偏倚(完全闭塞率: P=0.81;复发率: P=0.50;总体并发症: P=0.32)。

3 讨论

近十年来，随着载瘤动脉重建治疗理念的提出，一种新型介入装置即FDD应运而生，其被视为是目前颅内动脉瘤最具前景的治疗方式^[22]。FDD本身是一种低网孔率支架，可对载瘤动脉进行血流动力学重建，从而诱发瘤体内自发性血栓的形成，以达到治愈颅内动脉瘤的目的。既往Meta分析已证实FDD具有良好的疗效及安全性^[23]，但尚不能明确FDD在颅内动脉瘤的治疗中是否优于CET。因此，本研究纳入14项临床研究进行Meta分析，其结果表明FDD相比于CET能明显提高动脉瘤的完全闭塞率和降低术后复发率，且不增加并发症的发生率。

动脉瘤闭塞不全和术后高复发率一直是CET的主要缺陷。随着saCET技术的应用，这些缺陷虽较前有所改善，但仍难以令人满意，尤其是在治疗大型或巨型动脉瘤时^[4]。而FDD主要通过载瘤动脉重建发挥作用，而非瘤体内直接栓塞，因此在这方面可能具有一定优势。在FDD置入载瘤动脉后，动脉瘤体与载瘤动脉的血液交换减少，使瘤内血流逐渐停滞，从而对瘤体内自发性血栓的形成产生较强的刺激作用，达到动脉瘤消退的目的^[2]。此外，FDD可完全覆盖动脉瘤颈部，促进该部位血管内膜的增生以达到对载瘤动脉重建的作用，从而降低栓塞动脉瘤的再通率^[24]。在本研究中，FDD组的动脉瘤闭塞率和复发率分别为76.2%和1.8%，明显优于CET组的50.4%和22.7%。此外，FDD治疗的闭塞率和复发率较saCET也有明显改善，进一步支持FDD对颅内动脉瘤的临床疗效。

应用FDD治疗颅内动脉瘤时需充分权衡并发症的风险。在本研究中，FDD组的总体并发症发生率为8.0%，与CET组的7.7%无明显差异。缺血性并发症是FDD治疗颅内动脉瘤后最常见的并发症，可能与该装置置入载瘤动脉后支架内自发性血栓形成和分支、穿支动脉闭塞有关^[25]。此外，出血性并发症也是FDD治疗不可忽视的问题，包括脑实质内出血和动脉瘤破裂所致的蛛网膜下腔出血。前者一般被认为是FDD置入动脉远端梗死后出血转化的结果，而后者主要与FDD置入后瘤体内压力增加、炎症反应所致的瘤壁变薄等因素有关^[26]。Brinjikji等^[27]的Meta分析结果表明，FDD置入术后缺血性卒中的发生率为6%，而脑实质和蛛网膜下腔出血的发生率均为3%。本研究结果提示，FDD的缺血和出血并发症的发生率和CET相似，提示FDD在颅内动脉瘤的治疗中具有相对较好的安全性。

本研究纳入目前所有比较FDD与CET对颅内动脉瘤影响的临床研究，但其中仅有一项随机试验，可能存在一定的选择偏倚，但排除未行匹配设计的研究并未影响本研究的结果。此外，目前正在进行的LARGE随机对照研究^[28]将比较FDD与CET治疗颅内动脉瘤的安全性与有效性。该研究拟纳入316例颅内动脉瘤患者，其结果值得期待。

4 结论

本研究的结果表明，应用FDD相比CET可明显提高颅内动脉瘤的完全闭塞率并降低术后复发率，且不增加并发症的发生率。鉴于纳入研究的局限性，但该结论尚需更多的临床随机试验加以验证。