特发性震颤(essential tremor, ET)作为一种神经内科常见的疾病，是以姿势性或动作性震颤为主要临床表现的运动障碍性疾病。本病有明显的家族遗传倾向，在普通人群发病率为0.3%~1.7%^[1]。目前在国内早期关于特发性震颤的研究仅关注运动症状，特别是患者的震颤幅度、波及部位和酒精等药物的有效性方面。近期关于ET的研究越来越多地表明，除运动症状外，患者亦可出现非运动症状(non motor symptoms, NMS)。目前国内鲜见对ET非运动症状的研究，仅见一篇综述，国外对NMS研究较多，也仅限于对其中一种症状的研究。

对于ET的病理解剖，多数学者倾向于小脑-丘脑-皮质路径损害这一理论^[2]，那么ET非运动症状的定位是否在上述经典环路中？这些非运动症状都有哪些临床特点？其发病的病理解剖学联系有哪些？针对上述问题我们进行了研究。

1 资料和方法 1.1 资料

ET组所有患者均来自曲靖市第二人民医院神经内科住院部和门诊患者(2013年2月至2016年7月)，所有患者均符合2014年新编神经疾病学中ET诊断标准^[1]。且经由两名主任医师共同确诊。排除标准：合并帕金森病，甲亢，内耳疾病，典型后循环缺血，精神疾病，慢性酒精中毒等内科疾病。

经过筛选共有60名患者入选，其中包括7个ET家族的38名发病患者，散发患者22名。对照组则选择我院健康体检的人群63名。ET组和对照组均分为中青年组(＜60岁组)和老年组(≥60岁组)两组。ET组：中青年39人，老年21人；对照组：中青年33人，老年30人。选择的对照组的性别比构成和年龄比构成与ET组差异均无统计学意义，有可比性。

1.2 方法 1.2.1 听力测试

初步给予电测听(audiometry)检查，结果对照组未通过10人，ET试验组未通过28人。两大组通过人和未通过人与DPOAE和ABR均有不一致，说明该检查局限于患者的认知水平和自身心理因素，经常出现假阳性和假阴性，尤其本试验的部分患者有明显的认知功能障碍，其主观因素更突出，因此弃用该检查结果。选用更为客观的畸变产物耳声发射(distortion product otoacoustic emission, DPOAE)测试和听性脑干反应(auditory brainstem response, ABR)测试。对于上述两种测试中任意一种试验未通过的患者就可以判定为听力下降。

1.2.2 认知功能测试

采用的简易精神状态量表(mini-mental state examination, MMSE)是临床上被广泛使用的认知功能障碍检测工具之一，能全面、准确、迅速地反映被试者智力状态及认知功能缺损程度。判定标准：最高得分为30分，分数≥27分为正常，分数＜27为认知功能障碍。认知功能障碍严重程度分级方法：轻度MMSE≥21分；中度MMSE 10~20分；重度MMSE≤9分。同时分别对中青年组和老年组进行MMSE中的记忆力和视空间、执行能力进行比较。

1.3 统计学方法

使用SPSS 17.0统计软件系统。各结果以均数±标准差(x±s)的形式表示，对组间MMSE得分采用独立样本t检验对计量资料分析。ET组听力和认知功能下降的关系，对原始数据分析前，首先使用“f”对数据集进行加权，后先采用四表格资料的χ²检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 听力测试

中青年对照组33人中通过人数31人，未通过人数2人，未通过率6.0%；中青年ET组39人中通过29人，未通过10人，未通过率25.6%，χ²=4.934，P=0.026，差异有统计学意义。老年对照组30人中通过人数22人，未通过人数8人，未通过率26.7%，老年ET组21人中通过7人，未通过14人，未通过率66.7%，χ²=8.058，P=0.005，差异有统计学意义。见表 1。

2.2 认知功能评分

中青年对照组平均分28.03±1.36，中青年ET组平均分27.24±1.98，F=7.934，假设方差不相等，t=1.915，P=0.061，差异无统计学意义。老年对照组平均分26.90±2.09，老年ET组平均分24.67±2.96，F=3.608，假设方差相等，t=3.165，P=0.003，差异有统计学意义。见表 2。

2.3 ET组听力和认知功能关系比较

总数60人，听力下降24人，其中认知功能下降(MMSE＜27分)13人，认知功能正常(MMSE≥27分)11人，认知功能下降率54.1%；听力正常36人，其中认知功能下降(MMSE＜27分)7人，认知功能正常(MMSE≥27分)29人，认知功能下降率19.4%，χ²=7.813，P=0.005，差异有统计学意义。见表 3。

2.4 ET组记忆力和视空间执行能力比较

总数60人，记忆力方面，中青年组得分：4.87±0.98，老年组得分：4.67±1.02，F=0.584，P=0.448，差异无统计学意义。视空间、执行能力方面，中青年组得分：4.76±096，老年组得分：1.30±0.28，F=6.797，P=0.012，差异有统计学意义。见表 4。

3 讨论

MMSE量表是临床上被广泛使用的认知功能障碍检测工具之一，能全面、准确、迅速地反映被试智力状态及认知功能缺损程度。畸变产物耳声发射(DPOAE)检测法具有简单、便捷、无创伤且灵敏度高等优势，但是仅能对耳蜗毛细胞功能检测；听性脑干电位(ABR)能反应从外周至脑干，甚至皮质的听觉路径，从而可取得较好检出效果。两者结合可以更客观地反应患者的听力情况。

相关研究表明，听力损失在60岁以上老年人发病率占到40%，且听力损失以平均每年1 dB的速度递增^[3]。但此次试验结果表明，老年对照组的听力检查未通过率为26.7%，而老年ET组听力检查未通过率为66.7%，二者有明显的差异，提示ET患者存在其它导致听力下降的因素，除了衰老之外仍有其它因素决定着ET患者的听力，小脑及其相关环路神经变性可能为影响患者听力的因素，这和我们曾发现该病非传统认为的单纯良性疾病的研究一致?^[4]。

ET患者普遍存在听力下降(青年组25.6%，老年组66.7%)。在总体听力下降ET患者中，两种检测均未通过率2例，耳蜗病变6例(DPOAE未通过率25%)和听神经﹣皮质通路病变20例(ABR未通过率83%)均占有一定比例，说明对ET的听力影响并非局限于某一特定部位，而是整条听觉通路均可能受损，符合ET异质性特点。Yilmaz等^[5]对34例ET患者和45名健康对照组进行纯音听力测定和耳声发射等听力学测试，发现ET患者50%有听力下降，而对照组仅有2.2%存在听力下降，结果支持在ET的耳蜗病理因素的存在，并表明ET和感音神经性听力损失可能是一个共同疾病过程的组成部分，与本次实验结果基本一致。

Louis等^[6]对33例ET和21例对照组尸解发现有24.2%患者在脑干中有路易体，主要位于脑干的蓝斑。我们本次试验中发现的ET患者听力下降的患者中以ABR通过率下降为主(ABR未通过20人，占所有ET听力下降总数的83%)，ABR各波的检查主要反映听神经到脑干、皮质通路的功能，因此，据上述病理解剖结果和此次试验结果，我们推测ET患者的听力下降可能为变性和退行性病变引起的脑干和小脑、皮质突触效能下降而引起。

赵然等^[7]总结发现应用扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)对基底节及小脑进行分析可准确的鉴别PD和ET患者，因为绝大多数ET患者存在小脑神经元变性或缺失。上述观点得到国外病理解剖实例支持。同时又发现了大脑皮质的病变，曾有一位老年女性ET患者的尸检病理报告发现^[8]，小脑中有浦肯野氏(Purkinje)细胞，Bergmann胶质细胞增生和梭状的节段性损失。另一个突出的变化是大脑和小脑皮质和海马神经元的含有泛素化的核包涵体。有学者^[9]总结发现，脑深部电刺激海马周围的结构，尤其是刺激Papez环路中的结构时能促进海马齿状回神经发生，而新产生的神经元可能与海马相关的认知功能之间存在着联系。上述证据表明ET患者存在的明显听力下降和认知功能下降，其神经解剖基础可能为小脑环路和海马-大脑皮质的病变。

我们此次试验中发现关于认知功能评分，在中青年组中并没有发现对照组和ET组有明显的差异；而老年ET患者的认知功能评分显著低于老年对照组；ET组听力下降患者(24人)中认知功能下降人数更多(54.1%)。听力下降的试验人群中，ET患者与对照组相比，在中青年组和老年组均有差异(青年组P=0.026；老年组P=0.005)，但老年组差异更明显。由此，可以推断听力下降是诱发及促进ET患者认知功能障碍的一个危险因素，二者虽然都是ET主要的非运动症状，但却不是平行出现的。在本研究中发现，ET合并听力下降患者数高于对照组，即使在控制性别、年龄、受教育程度及并发症等因素的影响下，该差异仍然存在。而听力下降早于认知功能下降出现，即震颤-听力下降-认知功能下降，说明ET患者的小脑系统-皮质损害存在序贯变性加重特性。

我们在本次试验中发现老年ET患者的认知功能较中青年ET患者下降更明显。在更细化的MMSE比较中，老年ET患者与中青年ET患者相比，记忆力无明显差异；而视空间和执行能力有明显的下降。这种执行能力和视空间功能与海马-大脑皮质通路有关，而大脑皮质和海马的变性和退行性变导致执行、空间和理解等功能下降，这可能是老年ET患者认知功能下降的病理学基础。

4 结论

ET患者的非运动症状中，听力下降出现较早，大部分贯穿于ET患者发病始终；大多数认知功能下降开始出现于老年患者。虽然二者不是平行出现的，但是总体发病具有一定正相关性，老年性ET患者在认知功能的视空间和执行能力方面表现更差。ET的病理解剖基础可能为听神经-脑干-小脑系统受损较早，而海马-边缘系统-皮质的退化变性发生较晚，但是殊途同归，最后小脑-丘脑-皮质路径均受损。ET可能为一种神经系统退行性或是变性疾病。

我们在试验中发现部分ET患者对自己的听力和认知功能评价过高，甚至出现双手Ⅱ级震颤患者否认自己震颤症状，反映出该病发生的隐匿性。因此，推测ET可能合并自我认知心理的异常，这也是在汇总分析客观试验结果之后得出来的推测，也是下一步我们研究的方向。

致谢 感谢复旦大学附属中山医院神经内科金莉蓉和费国强副主任医师给予指导和文献检索支持。感谢曲靖市第二人民医院耳鼻喉科朱琳玲副主任医师，张隽主治医师给予听力学检测指导。