WHO第四版内分泌器官肿瘤新分类已于2017年发布^[1]，对于垂体肿瘤的分类作了详尽描述。对比2004年的第三版WHO分类^[2]，主要的变化是垂体腺瘤亚型命名的改变；此外，对发生于垂体后叶肿瘤的命名也作了改变，比如垂体细胞瘤、颗粒细胞瘤以及梭形细胞嗜酸细胞瘤，同时增加了“鞍区室管膜瘤”这一类型。新版本还详细介绍了发生于鞍区的其他肿瘤，包括颅咽管瘤、间叶组织肿瘤、生殖细胞肿瘤和造血系统肿瘤^[1]。本述评聚焦垂体前叶腺瘤的分类改变，以及新分类给临床带来的意义和挑战。

1 根据细胞系起源和激素表达来决定垂体腺瘤分类

这是这次新分类的最显著改变，除了垂体瘤激素的免疫表型之外，需要根据垂体腺瘤细胞分化(来源)谱系对其进行新分类，见表 1。

从表 1看出，随着转录因子在前叶垂体细胞分化和特定垂体激素调节中作用认识的增加，也改变了我们对垂体细胞本质的认识。这些主要的转录因子包括：垂体特异POU类同源结构域转录因子1(PIT-1)，类固醇生成因子1(SF-1)，T-box家族成员TBX19(T-PIT)。PIT-1主要参与诱导嗜酸性细胞谱系分化为GH、PRL、TSH细胞，T-PIT主要参与调节ACTH细胞的分化成熟，SF-1是性腺细胞系特定转录因子^[3-5]。FSH、LH和TSH细胞表达GATA-2，ERα表达于PRL和FSH、LH细胞上。鉴于上述认识的更新，在垂体激素染色的基础上，必要时加做垂体转录因子(PIT-1，SF-1，T-PIT)及辅助因子ERα染色，即可完成垂体腺瘤的诊断，见表 2。

从表 2可见，新分类非常强调垂体腺瘤细胞的谱系来源，例如将“分泌生长激素的腺瘤”改名为“生长激素细胞腺瘤”(“growth hormone producing adenoma” vs “somatotroph adenoma”)，定义为来源于PIT-1细胞系和分泌生长激素的一群肿瘤。因此，这些垂体转录因子在腺瘤分化谱系的识别中显得非常重要，在某种程度上，也决定了某一亚型的诊断。比如，零细胞腺瘤在新分类中定义为：对垂体激素和转录因子均没有细胞特异性免疫组化证据的腺瘤。在临床实际中，我们也发现零细胞腺瘤不仅只是激素阴性^[5-6]。因此，新分类结合垂体转录因子来评估所有激素阴性的垂体腺瘤。这样，只有少数腺瘤才能被诊断为零细胞腺瘤。

显然，对转录因子及相关组化染色的依赖，给临床病理带来了极大的挑战。转录因子的商业化抗体来源，以及对染色结果的分析，都是临床病理医师面临的困境。结果分析的假阳性和假阴性，会造成临床诊断不必要的困惑。

2 新版分类系统对临床预后判断的意义

从两个层面来解读这一点，一是垂体腺瘤亚型的分类用以指导临床判断预后。以致密颗粒型生长激素腺瘤(DGSAs)和稀疏颗粒型生长激素腺瘤(SGSAs)为例，DGSAs通常表现为肿瘤小、不容易侵犯海绵窦和压迫视神经；而SGSAs通常为侵袭大腺瘤，更具侵袭性，对药物的治疗反应差，预后也更差些^{[7, 8]}。另一个例子，就是静止性促肾上腺皮质激素腺瘤，因为这部分肿瘤倾向于大腺瘤，并且常见海绵窦、蝶窦和颅骨侵犯，具有梗死和出血倾向。由于病变具有侵袭性、卒中及复发倾向，因此，这类腺瘤的临床确诊非常重要。尤其是其中的一个新的实体肿瘤类型——多激素PIT-1阳性腺瘤(以前称为静止性第3亚型腺瘤)，转录因子PIT-1呈核弥漫强阳性表达，该肿瘤侵袭性高、无病生存率低、易复发^{[5, 6, 9, 10]}。显然，这一精细层面的病理分类，使得临床医师对预后有了初步的判断，也使得这一分类系统具有巨大的临床意义。

需要特别指出的是，新版分类强调了五类“high-risk pituitary adenomas”，即五种高危垂体腺瘤^[1]，包括：稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤、多激素PIT-1阳性腺瘤、静止性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤和男性泌乳素细胞腺瘤。由于他们具有内在的侵略行为、高度侵袭性、低无病生存时间、高复发率，新版系统性地将这部分肿瘤进行归类阐述^[1]。

另一个层面就是靶向受体表达对临床预后的判断。在新版分类中，特别提到了四个基因作为预后判断指标：SSTR2、SSTR5、、MGMT和MSH6。SSTR2和SSTR5作为生长抑素类似物的作用靶点，其在生长激素腺瘤、ACTH腺瘤、TSH腺瘤中的表达，跟药物作用的疗效相关。另一方面，替莫唑胺现已用于难治性垂体腺瘤的治疗中^{[11, 12]}。与此同时，MGMT和MSH6作为替莫唑胺化疗相关的预后指标^[1]，直接写入到垂体瘤预后的指标中，颇受关注。

但显然，新版分类忽略了多巴胺2型受体(DRD2)和DRD5表达在垂体瘤药物治疗中的作用，DRD2和DRD5的表达决定卡麦角林和溴隐亭的治疗效果^{[13, 14]}。相对而言，多巴胺受体激动剂价格要远远便宜于生长抑素类似物。我们以往的研究表明，可以根据垂体瘤上DRD2和DRD5的表达水平进行前瞻性的临床对照研究，来观察多巴胺受体激动剂治疗效果^[15]。

3 新增的实体肿瘤类型

新版中很重要的“一增一减”，就是增加了垂体母细胞瘤这一实体肿瘤，去除了“非典型垂体瘤”这一概念。非典型垂体瘤这个概念很模糊，难以鉴定，发生率差异很大，2.7%~18%^{[16, 17]}。Ki-67值，p53染色和肿瘤侵袭标准的界定，三者变化都比较大，因此，“非典型垂体瘤”在临床中不再适用。

需要特别指出的是，新版中新增一类实体瘤，即垂体母细胞瘤，为罕见的原发于垂体腺的恶性肿瘤，多见于出生24个月内的婴儿，平均8月大小。垂体母细胞瘤是DICER1基因杂合子种系突变引起的DICER1综合征或胸膜肺母细胞瘤(PPB)-家族性肿瘤和发育不良综合征的一部分。女性发病率略高。通常有cushing病的表现和症状。肿瘤由具有类似于未成熟Rathke上皮的菊形团样结构的腺上皮、类似胚体的小而原始的细胞和类似于腺垂体细胞的较大分泌性上皮细胞组成^{[18, 19]}。