血管性痴呆(vascular dementia, VaD)是指由不同的病因学导致脑血管病变，继发脑低灌注改变，影响大脑供氧和供能所导致的认知功能障碍综合征，约占老年期痴呆患者的16%^[1]。根据所累及的病变血管的不同以及相应病理改变的差异，VaD又可分为不同的临床亚型，是一组在病因学上具有异质性的疾病综合征，随着对VaD认识的加深，很多观点需要进行更新。

1 VaD诊断标准及相关概念

目前诊断VaD使用较广的4种国际公认的诊断标准是：美国精神病学会精神障碍诊断和统计手册-4(DSM-IV)、疾病国际分类第十版(ICD-10)、加州阿尔茨海默病诊断及治疗中心(Alzheimer disease diagnosis and treatment center, ADDTC)标准以及美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会(National Institute of Neurological Disease and Stroke-Association Internationale pour la Recherche er l’Enseignement en Neurosciences, NINDS-AIREN)制定的NINDS-AIREN标准。它们的共同特点是都包括了3个诊断步骤：先确定有无痴呆，再确定脑血管病是否存在，最后确定痴呆是否与脑血管病相关。但是这些诊断标准都有自己的局限性，不能互相替代^{[1, 2]}。

基于现有各诊断标准都有一定的局限性，而且排斥了对血管疾病所引起的认知损害的早期识别。所以DSM-V引入了血管性认知障碍(vascular cognitive impairment, VCI)的概念^[1]。VCI的诊断需要综合评估以下几方面：认知症状主诉、血管性危险因素评估、体格和神经心理测评和脑影像学检查等。VCI可以涵盖所有与血管危险因素(如高血压病、糖尿病和高脂血症等)和脑血管病变(如白质疏松和慢性脑缺血)有关的各种程度的认知障碍，涵盖了血管源性认知损害从轻到重的整个发病过程^[3]。根据认知障碍的严重程度，将VCI分为血管性轻度认知障碍(vascular-based mild cognitive impairment, VaMCI)、非痴呆型血管性认知障碍(vascular cognitive impairment no dementia, VCIND)和VaD。VCIND是最常见的VCI亚型，是具有血管病变依据但没达到痴呆诊断标准的血管性认知障碍。VCIND根据病变部位可分为皮质型(大血管性、栓塞性和低灌注性)、关键部位型(大血管性、栓塞性、小血管型和低灌注性)和皮质下型(小血管性、低灌注性和不完全梗死性)三种类型。2014年，国际血管性行为与认知障碍学会(International Society for Vascular Behavioral and Cognitive Disorders, Vas-Cog)将血管性认知障碍(vascular cognitive disorders, VCD)诊断标准进行了更新^[2]：①确定存在认知障碍，有两个必备条件：认知障碍主诉和认知缺陷的客观或测试的证据；②确定血管疾病是引起认知缺陷的突出但非绝对唯一的病因。与以前的诊断标准比较，VCD是一个从正常状态到痴呆的连续过程。诊断分两层：很可能的(probable)和可能的(possible)，与诊断神经退行性变所采用的方式一致。

2 VaD辅助检查策略及进展

痴呆的诊断和鉴别不仅依赖于病史、体格检查，辅助检查如影像学技术、分子生物学诊断和遗传学基因组学诊断等也扮演重要的角色。

2.1 影像学诊断

神经影像学检查显示异常对提高诊断的准确性有重要的价值。缺乏神经影像学数据可能会因为忽略静息性脑梗死和脑白质病变(white matter lesions, WML)而导致诊断不准确^[2]。

2.1.1 传统影像学技术

CT和MRI结构影像能发现VaD患者脑部的以下改变：腔隙性梗死、脑白质高信号、脑微出血、静息性梗死和脑萎缩等。其中，脑沟、脑裂增宽、关键区域的梗死以及大面积WML(通常定义为大于25%)或者以上病变的混合，是VaD常见的神经影像表现。NINDS-NIREN标准要求“多个大血管性脑卒中”或“1个关键部位的梗死”或“多发性基底节和白质腔隙”或“广泛的脑室周围白质损害”。皮质下的WML和腔隙性脑梗死，对于诊断皮质下缺血性痴呆(subcortical ischemic vascuiar dementia, SIVD)尤为重要^[4]。有研究^[5]指出，AD和VaD患者在MRI扫描结果中通常都会显示脑白质高信号，但是VaD更多表现为皮质下广泛的白质高信号；而AD的白质高信号多集中在脑室周围，范围局限。

2.1.2 弥散张量成像

弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是一种非侵袭性的MRI技术，利用水分子弥散的各向异性来追踪神经纤维的走行以评价组织结构的完整性，能够识别传统CT和MRI难以发现的脑微观结构改变。DTI技术可以依据弥散张量的变化将SIVD与其他类型痴呆鉴别开来^[6]。有研究^[7]证实DTI能够在传统MRI发现可见的WML前，即检测到微观结构的异常。另有研究^[8]表明，SIVD病人显示出幕上白质的异常连接，这些异常区域包括投射区、联合区以及连合纤维等。白质损害的严重程度与SIVD患者的认知功能有相关性。

2.1.3 磁敏感加权成像

脑微出血是小血管病常见影像表现之一，在痴呆的发病机制中占有重要地位。传统的CT和MRI不能识别微出血，而磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging, SWI)能显示极少量出血产生的磁敏感效应，可以清晰显示病灶的数目和部位，对脑内微出血的检出尤其敏感。18%~32%的AD病人可以发现微出血且多见于脑叶^[9]。VaD也可以发现在皮质和皮质下的微出血，与高血压和脑血管淀粉样病变有关。但是要将VaD归因于微出血，应排除其它病因，除非存在大量的微出血病灶^[2]。SVID患者双侧海马体、尾状核、硬膜、右侧苍白球和左侧黑质等部位表现出显著增加的相移值，尤其是左侧海马和右侧尾状核的相移值与神经心理检查评分有密切关联。说明脑铁沉积在SVID的病理生理机制中发挥重要作用^[10]。

2.1.4 液体衰减反转恢复序列

液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列比T₂WI显示病灶有更高的敏感性，能较敏感地检测WML和腔隙性梗死，能显示WML的严重程度分级^[4]。需要注意的是，WML可以见于正常老年人和AD等变性病，只有广泛的、融合的WML，而且和认知损害有时间关联，才可以认为VaD是由WML造成的^[2]。

2.1.5 正电子发射断层成像

VaD患者额颞叶以及左侧顶枕叶的血流会明显降低，丘脑基底节区(尤其是黑质纹状体)、尾状核和扣带回等部位也会受累。MRI和正电子发射断层成像(positron emission tomography, PET)技术结合应用对混合型痴呆的诊断以及AD和VaD的鉴别都有重要作用，MRI可以清楚显示脑白质损伤，而PET可以提示缺血所致糖代谢障碍情况和淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)的沉积^[4]。Aβ成像是AD的生物标记物，最近被用来支持单纯皮质下和卒中后痴呆的诊断^[2]。

2.2 分子生物学诊断

VaD作为一种在病因发生学上的异质性疾病，缺乏用于临床诊断的特异性生物标志物。目前，Tau蛋白联合Aβ(如Aβ₄₂/P-tau和Aβ₄₂/Aβ₄₀等)指标可用于区分AD和VaD。脑脊液中总Tau和P-Tau升高，Aβ₄₂降低可以见于AD、CJD和DLB等变性病导致的痴呆患者。Tau蛋白水平中度增高、Aβ₄₀降低者可以见于VaD患者。当Tau蛋白和Aβ的指标未呈现出典型AD改变，可考虑诊断为VaD^[11]。有研究^[12]发现血清微小核糖核酸(miRNA)生物标志物在AD和VaD患者中有特异性差异表达谱。受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)显示，miR-10b^*、miR 29a-3p以及miR-130b-3p的下调是VaD和AD等的标志物之一，但miR-130b-3p在AD患者更低，可以将VaD区分开来。

2.3 遗传学基因诊断

对于VaD的基因诊断的研究主要聚焦在罕见的家族性综合征上，如伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)，即位于19号染色体上的Notch3基因突变所致的遗传性脑小血管疾病。这些遗传性综合征在一定程度上可能为脑缺血的发生及进展提供潜在的病生机制，但是晚发型VaD与基因的关系尚不明确。一项meta分析^[13]纳入了与VaD有强关联的6个多态性基因(APOE、ACT、ACE、MTHFR、PON1和PSEN-1)，但是只有APOE e4和MTHFR rs1801133与VaD的关联具有显著性。

3 VaD的治疗及其进展

VaD的治疗主要包括针对原发性的脑血管疾病和促进脑功能恢复两方面的治疗。其治疗原则为防治卒中，改善认知功能，控制精神和行为症状以及伴随症状的治疗和康复治疗。

3.1 AchE抑制剂

关于AchE抑制剂治疗VaD的临床研究，多集中在多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉丁三种药物。一项Meta分析^[14]纳入12个共7027例患者的随机对照研究，显示多奈哌齐两个剂量和加兰他敏都可以显著提高患者Alzheimer病评定量表中认知项目(ADAS-cog)的分数，但对简明精神状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)的减分并不明显。卡巴拉丁对VaD治疗证据不足，Cochrane的一项系统分析^[15]纳入了3个符合标准的随机对照试验，但因每项研究纳入的患者认知功能损害程度不同，服用的利斯的明的剂量不同，最终结果不能汇总统计。

3.2 兴奋性氨基酸受体拮抗剂

美金刚为新型低到中度亲和力、电压依赖和非竞争性NMDA受体拮抗剂，其特殊的药代学特点使其即能降低谷氨酸的毒性又具有神经保护作用，保护神经元免遭脑缺血引起的兴奋毒性损害。FDA已批准美金刚用于治疗中重度AD，有数据显示美金刚亦能延缓轻中度VaD患者的认知功能衰退^[16]。美金刚依从性较好，相对而言胆碱酯酶抑制剂则会发生更多的停药退出和不良反应事件。

3.3 丁苯酞

丁苯酞已经广泛用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，对卒中后认知功能障碍的防治有积极作用^[17]。贾建平等^[18]在中国15家医疗中心进行的为期6个月的多中心、随机、双盲和安慰剂对照试验纳入了281名非痴呆型血管性认知障碍(vascular cognitive impairment with no dementia, VCIND)患者，试验表明丁苯酞治疗组相对安慰剂组而言，ADAS-cog和临床医生访谈时对病情变化的印象补充量表(CIBIC-plus)评分均有很大改善。表明丁苯酞能改善VCIND患者的认知功能和整体功能，并具有良好的安全性和耐受性。

3.4 磷酸二酯酶抑制剂

西洛他唑是一种选择性磷酸二酯酶-3抑制剂，可抑制血小板聚集，具有抗栓作用。近来发现西洛他唑对卒中后认知功能的保护亦有一定作用。Kumar^[19]等发现，单独使用西洛他唑或与多奈哌齐联用均能明显延缓链脲佐菌素(streptozocin, STZ)诱导的糖尿病VaD大鼠的学习和记忆功能的衰退，改善内皮功能障碍，削弱氧化应激程度和髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)活性。不仅动物实验，Ihara等^[20]的一项回顾性研究亦发现多奈哌齐联合西洛他唑方案对于轻度VaD患者MMSE评分的改善优于单用多奈哌齐，并且多变量分析显示西洛他唑是降低MMSE分数的唯一显著因素。而在另一亚组即中重度VaD患者中，服用西洛他唑后患者的MMSE评分则无明显改善。西洛他唑对VaD的疗效有待于进一步研究。

4 结语

由于VaD病理基础的性质、部位和严重性的异质性，目前广泛应用的诊断标准并非VaD确诊的“金标准”，它们之间缺乏内在的一致性，不能相互替代；VCI可以涵盖所有与血管危险因素和脑血管病变有关的各种程度的认知障碍。神经影像学、分子生物学以及遗传基因组学的迅速发展为VaD的辅助诊断提供了重要支持。VaD的治疗目前依然以AchE抑制剂为一线药物，且强调早期、及时和长期用药。