近年来，药物保守治疗慢性硬膜下血肿受到关注，Kageyama等^[3]报道使用氨甲环酸保守治疗CSDH收到较满意的结果，但对混杂密度CSDH药物保守治疗目前国内外研究较少。为探讨氨甲环酸对混杂密度CSDH的治疗效果，笔者自2013年1月至2016年6月使用氨甲环酸治疗22例混杂密度CSDH患者，取得较好的效果，现报道如下：

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2013年1月至2016年6月就诊于我院神经外科的混杂密度CSDH患者22例。其中男性14例，女性8例，年龄46~91(68.6±10.1)岁。无明显症状3例，以头痛为主要表现12例，单侧肢体乏力5例，行走不稳2例。全组病例均行头颅CT平扫确诊。依据多田公式计算血肿量，血肿量18~78ml，平均血肿量：45.3±28.6ml。根据Markwalder’s CSDH神经功能障碍分级法在治疗前行神经功能评估，其中：0级3例，Ⅰ级12例，Ⅱ级7例，(Markwalder’s CSDH神经功能障碍分级法：0级，没有神经功能障碍；Ⅰ级，轻微症状如头痛，腱反射不对称；Ⅱ级，嗜睡，定向错误，轻偏瘫)。

1.2 方法 1.2.1 纳入标准

① 确诊为慢性硬膜下血肿且头颅CT为混杂密度影。②Markwalder’s CSDH神经功能障碍分级法分级为0-Ⅱ级患者。排除标准：①颅内高压表现明显、中线结构偏移＞1cm或形成脑疝者。②有其它系统严重基础疾病者。③需长期口服抗凝药物者。④有出血性或缺血性脑卒中病史的或者冠心病患者。⑤有任何原因导致凝血功能障碍者。

1.2.2 治疗方法

所有患者均采用门诊口服氨甲环酸250mg每日3次，治疗无效者收入住院行钻孔引流术，术后继续口服氨甲环酸。初诊时完善头颅CT、凝血功能、血常规、肝肾功能检查，符合标准的病例给予口服氨甲环酸250mg每日3次，服药1~3月，血肿吸收、临床症状完全缓解后及时停药。首次复诊时间为两周，以后每月来院复诊，复诊内容：头颅CT及凝血功能、肝肾功能、血常规，Markwalder’s CSDH神经功能障碍分级法行神经功能评估。

1.2.3 治疗效果判定

治疗效果分为有效和无效。有效：复查头颅CT表现血肿明显吸收至消失或临床症状明显改善。无效：头颅CT表现血肿量增加或者无变化，或者颅内高压症状加重收入住院行手术治疗，以及不能耐受药物治疗者。

2 结果 2.1 随访结果

本组22例患者随访4~6月，有效16例(72.7%)，如图 1。

无效4例(18.2%)，其中3例因口服氨甲环酸治疗3~4周后临床症状加重，头颅CT示颅内血肿增加收住院行钻孔引流术，术后继续口服氨甲环酸250mg每日3次，服药1-3月，随访6个月无1例复发。如图 2和图 3。

1例在服药1个月后临床症状明显好转，血肿已大部分呈低密度影，血肿吸收减少，后因恶心、胃部疼痛、反酸、嗳气等不适停止服药，无手术指征，门诊随访4个月后血肿基本吸收。2例分别在服药8周及12周后症状缓解，血肿较前吸收，但因患者未坚持随访而后失访。本组患者头颅CT平均血肿量由治疗前(45.3±28.6ml)→1个月(44.3±26.5ml)→3月( < 10ml)，平均用药(2.3±0.7)个月。所有保守治疗病例中在治疗1个月后，头疼、肢体乏力等临床症状均有改善，3个月后临床症状已基本消失，神经功能评估分级(包括中转手术患者)较治疗前明显改善(如表 1)。

3 讨论

目前慢性硬膜下血肿患者首选钻孔引流术，大部分患者术后效果确切，但术后复发率仍然较高，达3.7%~30%^{[1, 2, 4]}。Ko等^[2]分别对低密度、等密度、混杂密度、高密度四种不同CT表现的慢性硬膜下血肿研究发现，混杂密度慢性硬膜下血肿钻孔引流术后复发率最高，达50%，他们认为混杂密度与术后高复发率呈高度相关。目前对于血肿厚度＜1.0cm，中线结构移位＜0.5cm，颅内高压症状不严重的CSDH患者，或不能耐受手术治疗的老年CSDH患者安全有效的治疗方案较少。针对这类患者寻找安全有效的药物治疗是有必要的。近年来，国内外对药物保守治疗CSDH越来越受到重视，临床上使用糖皮质激素，氨甲环酸，或他汀类药物治疗CSDH均取得了一定疗效^[3-8]。但对于混杂密度的CSDH患者药物保守治疗的报道较少。本组22例混杂密度的CSDH患者经使用氨甲环酸保守治疗，疗效确切，所有患者治疗后神经功能症状均得到明显改善。

通过观察本组病例的CT随访的动态变化，笔者发现随着随访时间延长，血肿在CT密度表现逐渐向低密度变化过程，这是由于血红蛋白的降解，血肿密度是随时间而下降，继而表现呈高密度→等密度→低密度的变化趋势。但慢性硬膜下血肿很多表现为混杂密度影像，在开颅手术及神经内镜治疗CSDH过程中均发现CSDH血肿包膜有渗血表现^[9-11]，说明CSDH的高密度影像可能是血肿腔内反复有新鲜血红蛋白渗入所致。而这种出血自愈很少，需要外科干预^[12]，Parlato^[13]等报道了保守观察24例慢性硬膜下血肿，其中5例(20.8%)有效，19例(79.2%)无效。随着对CSDH的发病机制深入研究，发现局部炎症反应在其发病机制中起到关键作用。目前研究表明，炎症反应促使血管生成因子(VEGF)引起血肿纤溶亢进^[14]，增加毛细血管的通透性、阻碍毛细血管成熟^[6]。我们推测CSDH血肿腔内发生炎症反应导致血管壁通透性增加、抑制新生毛细血管的成熟，为新鲜血红蛋白反复渗入血肿腔提供通道，新鲜血红蛋白的反复渗入血肿腔便不断的诱导这一连锁反应，从而导致血肿进行性增加，难以自行吸收。氨甲环酸是临床常用的止血药物，其化学结构与赖氨酸相似，能竞争性阻抑纤溶酶与纤维蛋白结合，具有明显抗纤溶亢进的作用^[15]。本组22例病例中，使用氨甲环酸治疗，有效16例(72.7%), 无效4例(18.2%), 效果确切，推测其抗炎及抗纤溶亢进的作用打破这一恶性循环，抑制了血肿腔的持续扩大，促进血肿吸收。

本组3例中转手术的患者，术后继续口服氨甲环酸2~3月，随访4~6月，均未见血肿复发。3例患者术中冲洗血肿腔见未完全液化的小的血凝块不易完全排除，术后复查头颅CT也可见原血肿腔仍有高密度影像(如图 2和图 3)，而残留的血凝块可再次诱导局部炎症反应，导致血肿扩大，推测这可能是混杂密度影CSDH患者术后复发率高的原因。术后给予氨甲环酸口服，无一例复发，可能是因为氨甲环酸的抗纤溶亢进及抗炎作用降低血管通透性，打破CSDH血肿扩大的炎症反应过程。Tanweer等^[5]对混杂密度CSDH钻孔术后使用氨甲环酸治疗的研究结果同样表明氨甲环酸能促进残留血肿的吸收、降低混杂密度CSDH术后复发。中转手术的3例患者(图 2和图 3)血肿量均大于60ml，头颅CT发现混杂密度向低密度逐渐变化过程中有血肿一过性增加的表现，致病员症状加重而中转手术。故笔者建议血肿量大于60ml的混杂密度CSDH患者应当严密观察血肿量及临床症状变化情况，必要时及时中转手术，或者先行钻孔手术后再给予氨甲环酸治疗，以促进血肿吸收并预防术后复发，避免出现严重的临床后果。

氨甲环酸作为临床最常用的止血药物之一，其使用安全性早已被众多临床实验所证实。李芸等^[16]报道，在治疗黄褐斑的临床观察中，对28例患者口服氨甲环酸250mg每日3次，周期16周，患者均无明显不良反应。本组22例患者每天口服氨甲环酸750mg，治疗周期((2.3±0.7)个月)，其中一例因胃胀、疼痛不适停药，其余所有患者均无特殊不适，能坚持服药。本组病例均未发现深静脉血栓，脑及心脏梗塞等严重服药并发症。

本组病例中使用氨甲环酸治疗取得了明显的疗效，氨甲环酸能促进混杂密度CSDH血肿吸收，预防术后复发。因本组例数较少，故未行统计学分析，其治疗效果及安全性缺乏大样本多中心的随机对照研究，具体的作用机制仍待进一步研究。