2017, Vol. 44扩展功能
文章信息
- 黄楚欣, 张海南
- HUANG Chu-Xin, ZHANG Hai-Nan
- DJ-1基因多态性与帕金森病易感性的Meta分析
- Association between DJ-1 gene polymorphisms and susceptibility to Parkinson's disease:a meta-analysis
- 国际神经病学神经外科学杂志, 2017, 44(5): 512-517
- Journal of International Neurology and Neurosurgery, 2017, 44(5): 512-517
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文章历史
收稿日期: 2017-03-01
修回日期: 2017-07-27
2. 中南大学湘雅二医院放射科, 湖南省长沙市 410011
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是常见的神经系统变性疾病，以中老年起病多见，病理上以黑质致密部多巴胺能神经元选择性丢失、纹状体多巴胺递质减少和路易小体形成为主要特征，导致以静止性震颤、肌强直、姿势步态异常和运动迟缓为主的临床症状。有研究表明，DJ-1基因的多态性与帕金森病具有一定相关性。DJ-1基因又称为PARK7，位于1p36染色体上，包括7个外显子，其中1a/b外显子为非编码区，2-7外显子编码189个氨基酸残基的蛋白质[1]。DJ-1基因的纯合突变在荷兰家系中被首次报道，之后意大利家系中也发现了DJ-1基因突变。近年来，很多学者对DJ-1基因多态性与帕金森病的关系进行了深入研究，但不同研究结果之间对两者的相关性存在争议。在近年对DJ-1基因突变位点的报道以及已进行的诸多DJ-1基因突变位点与PD相关性的病例对照研究中，以g.168_185del缺失突变及c.G293A点突变的研究较为集中多见，为了进一步探究DJ-1基因与PD易感性之间的关系，本文对既往大样本病例对照研究进行综合，通过Meta分析的方法验证DJ-1基因g.168_185del缺失突变和c.G293A点突变与PD之间的关系。
1 资料与方法 1.1 文献检索检索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane、CNKI和万方数据库中所有国内外公开发表的有关DJ-1基因多态性与帕金森病相关性的原始文献；在检索过程中使用的中文关键词为“帕金森病”或“PD”、“DJ-1”或“PARK7”、“突变”或“多态性”，英文关键词为“PD”或“Parkinson disease”、“DJ-1”或“PARK7”、“polymorphism”或“variant”或“mutation”，检索策略使用主题词检索和自由词检索，并手工检索相关参考文献。检索时间为2001年01月01日到2017年01月01日。
1.2 纳入和排除标准纳入标准：①文献类型为病例对照研究；②有国际公认的明确诊断标准或文献中虽未提及但可从其表述中明确其诊断标准；③可以获得病例组和对照组中携带DJ-1基因型分布的数据；④全部或部分数据关于DJ-1基因多态性；⑤对照组人群基因型符合Hardy-Weinberg平衡。
排除标准：①文献类型为综述、会议记录、个案报道或学术论文重复发表的文献；②文献中没有完整的基因型数据；③动物实验、细胞实验和全基因组关联分析等。
1.3 文献质量评价我们采用适用于病例对照研究Meta分析的Newcastle-Ottawa文献质量评价量表(NOS)。病例对照研究和队列研究均属于非随机研究，其偏倚评价工具常采用NOS评分量表，该量表共包含8个条目，分别是研究对象选择4个条目(共计4分)，组间可比性1个条目(共计2分)，结果的测量3个条目(共计3分)，总计9分；总分≥5分通常认为是高质量的文献[2]。数据提取分别由2人独立完成，并交叉核对，由第3人进行复核，有争议的通过讨论决定。
1.4 统计学分析通过基因计数方法对每篇文献中DJ-1多态性基因频率进行计算和整理，因本Meta分析中数据属于二分类变量，所以我们选择合并的比值比(OR值)和95%可信区间(95%CI)来描述多个研究的合并结果，并根据人群分布采用亚组分析，P < 0.05认为差异有统计学意义。对各研究间进行异质性检验，根据异质性大小选择固定效应模型或随机效应模型进行数据合并，若异质性较大(P < 0.10)选用随机效应模型，若异质性较小(P≥0.10)则选用固定效应模型。以上所有统计学分析采用Stata 12.0软件进行。
1.5 发表偏倚分析通过漏斗图检测发表偏倚时需要一定数量文献及主观判断，而本研究纳入文献较少，故采用Begg’s检验和Egger’s检验来分析发表偏倚情况，并采用剪补法(Trim and filling method)对结果进行调整，观察结论有无变化，从而评价结果的稳定性。
2 结果 2.1 纳入文献的基本特征共检索到115篇可能相关文献，排除22篇重复文献，通过阅读标题和摘要排除了61篇文献，剩下的32篇通过阅读全文进一步筛检，排除了20篇，最终纳入12篇DJ-1基因多态性与帕金森病相关性的文献，其中与g.168_185del多态性相关文献9篇，与c.G293A多态性相关文献4篇(图 1)。对纳入的文献进行质量评估，采用针对非随机研究中病例对照研究的NOS评分量表进行质量评价，12篇文献均在5分以上，可认为均为高质量文献，产生偏倚风险较小。纳入的研究中4篇研究对象为中国人群，8篇为非中国人群，12个研究中总共收集到2895例病例和2817例对照。9篇文献研究g.168_185del多态性，4篇文献研究c.G293A多态性。
|
| 图 1 文献筛选流程图 |
对DJ-1基因g.168_185del片段多态性与PD相关性的Meta分析纳入研究情况及数据(表 1和表 2)。研究对象包括4组中国人群和5组非中国人群，各研究间同质性较好，采用固定效应模型。分析发现，总体人群DJ-1基因g.168_185del片段多态性在PD组与对照组间差异有统计学意义(OR= 1.26, 95%CI: 1.06~1.50, P < 0.05)，非中国人群该多态性在PD组与对照组间差异有统计学意义(OR=1.41, 95%CI: 1.14~1.73, P < 0.05)，而中国人群该多态性在PD组与对照组间差异无统计学意义(OR=0.98, 95%CI: 0.72~1.34, P > 0.05)。见图 2。
| 研究名 | 地区 | PD组(n=2019) | 对照组(n=2119) | ||||||||
| 人数 | 帕金森病类型 | 男性所占比例(%) | 起病年龄(岁) | 诊断标准 | 人数 | 男性所占比例(%) | Hardy-Weinberg | ||||
| χ2 | P | ||||||||||
| Glanzmann.2014[3] | 南非 | 402 | 散发性，家族性 | - | 59.3 | 英国脑库帕金森病诊断标准 | 528 | - | 0.017 | 0.896 | |
| Cai.2013[4] | 中国 | 6525 | 散发性，家族性 | - | 40.232.5 | MDS-帕金森病诊断标准 | 105 | - | 0.536 | 0.464 | |
| Sadhukhan.2012[5] | 印度 | 282 | 散发性，家族性 | - | - | 英国脑库帕金森病诊断标准 | 225 | - | 0.002 | 0.967 | |
| Li.2012[6] | 中国 | 364 | - | - | 62.18 | 英国脑库帕金森病诊断标准 | 346 | 56 | 1.168 | 0.280 | |
| Liu.2008[7] | 中国 | 213 | - | - | 50.5 | 英国脑库帕金森病诊断标准 | 195 | 63 | 0.024 | 0.877 | |
| Eerola.2003[8] | 芬兰 | 136 | 散发性 | - | - | 英国脑库帕金森病诊断标准 | 129 | - | 0.256 | 0.613 | |
| Morris.2003[9] | 英国北部 | 46 | - | - | - | 临床与病理相结合进行诊断与排除 | 96 | - | 0.308 | 0.579 | |
| De Marco.2010[10] | 意大利南部 | 294 | 散发性 | 60.9 | 56.2 | 英国脑库帕金森病诊断标准 | 298 | 47 | 0.284 | 0.594 | |
| Chen.2008[11] | 中国 | 192 | - | 55 | - | 英国脑库帕金森病诊断标准 | 197 | 45 | 0.001 | 0.972 | |
| 注：-表示情况不明。 | |||||||||||
| 研究名 | 基因型频率 | 等位基因频率 | |||||||||||||
| PD组[n(%)] | 对照组[n(%)] | PD组[n(%)] | 对照组[n(%)] | ||||||||||||
| Del/Del | Ins/Del | Ins/Ins | 总计 | Del/Del | Ins/Del | Ins/Ins | 总计 | Del | Ins | Del | Ins | ||||
| Glanzmann.2014[3] | 0(0) | 5(1.2) | 397(98.8) | 402 | 0(0) | 6(1.1) | 522(98.9) | 528 | 5(0.6) | 799(99.4) | 6(0.6) | 1050(99.4) | |||
| Cai.2013[4] | 0(0) | 10(11.1) | 80(88.9) | 90 | 0(0) | 14(13.3) | 91(86.7) | 105 | 10(5.6) | 170(94.4) | 14(6.7) | 196(93.3) | |||
| Sadhukhan.2012[5] | 2(0.7) | 62(22.0) | 218(77.3) | 282 | 2(0.9) | 39(17.3) | 184(81.8) | 225 | 66(11.7) | 498(88.3) | 43(9.6) | 407(90.4) | |||
| Li.2012[6] | 1(0.3) | 45(12.4) | 318(87.3) | 364 | 0(0) | 38(11.0) | 308(89.0) | 346 | 47(6.5) | 681(93.5) | 38(5.5) | 654(94.5) | |||
| Liu.2008[7] | 0(0) | 25(11.7) | 188(88.3) | 213 | 1(0.5) | 28(14.4) | 166(85.1) | 195 | 25(5.9) | 401(94.1) | 30(7.7) | 360(92.3) | |||
| Eerola.2003[8] | 13(9.6) | 59(43.4) | 64(47.0) | 136 | 10(7.8) | 56(43.4) | 63(48.8) | 129 | 85(31.2) | 187(68.8) | 76(29.5) | 182(70.5) | |||
| Morris.2003[9] | 3(6.5) | 15(32.6) | 28(60.9) | 46 | 4(4.2) | 27(28.1) | 65(67.7) | 96 | 21(22.8) | 71(77.2) | 35(18.2) | 157(81.8) | |||
| De Marco.2010[10] | 2(0.7) | 77(26.2) | 215(73.1) | 294 | 2(0.7) | 37(12.4) | 259(86.9) | 298 | 81(13.8) | 507(86.2) | 41(6.9) | 555(93.1) | |||
| Chen.2008[11] | 0(0) | 2(1.0) | 190(99.0) | 192 | 0(0) | 1(0.5) | 196(99.5) | 197 | 2(0.5) | 382(99.5) | 1(0.3) | 393(99.7) | |||
| 总计 | 21(1.0) | 300(14.9) | 1698(84.1) | 2019 | 19(0.9) | 246(11.6) | 1854(87.5) | 2119 | 342(8.5) | 3696(91.5) | 284(6.7) | 3954(93.3) | |||
|
| 图 2 DJ-1基因g.168_185del多态性与帕金森病相关性的Meta分析森林图 |
对DJ-1基因c.G293A位点多态性与PD相关性的Meta分析纳入研究情况及数据(表 3和表 4)。4组研究对象均为非中国人群，各研究间同质性较好，采用固定效应模型进行分析。结果表明DJ-1基因c.G293A位点多态性在PD组与对照组间差异有统计学意义(OR=2.74, 95%CI: 1.22~6.16, P < 0.05)。见图 3。
| 研究名 | 地区 | PD组(n=876) | 对照组(n=698) | ||||||||
| 人数 | 帕金森病类型 | 男性所占比例(%) | 起病年龄(岁) | 诊断标准 | 人数 | 男性所占比例(%) | Hardy-Weinberg | ||||
| χ2 | P | ||||||||||
| Abou-Sleiman.2003[12] | 英国 | 375 | 散发性，家族性 | - | 48.12 | - | 240 | - | 0.001 | 0.974 | |
| Pankratz.2006[13] | 北美洲 | 93 | 家族性 | - | 58.0 | 临床与病理相结合进行诊断与排除 | 96 | - | 0.024 | 0.876 | |
| Sadhukhan.2012[5] | 印度 | 308 | 散发性，家族性 | 78 | 49.16 | - | 248 | 48.89 | 0.004 | 0.950 | |
| Abbas.2016[14] | 印度 | 100 | 家族性 | 67 | - | 英国脑库帕金森病诊断标准 | 114 | 50 | 0.009 | 0.925 | |
| 注：-为情况不明。 | |||||||||||
| 研究名 | 基因型频率 | 等位基因频率 | |||||||||||||
| PD组[n(%)] | 对照组[n(%)] | PD组[n(%)] | 对照组[n(%)] | ||||||||||||
| A/A | G/A | G/G | 总计 | A/A | G/A | G/G | 总计 | A | G | A | G | ||||
| Abou-Sleiman.2003[12] | 0(0) | 3(0.8) | 372(99.2) | 375 | 0(0) | 1(0.4) | 239(99.6) | 240 | 3(0.4) | 747(99.6) | 1(0.2) | 479(99.8) | |||
| Pankratz.2006[13] | 1(1.1) | 4(4.3) | 88(94.6) | 93 | 0(0) | 3(3.1) | 93(96.9) | 96 | 6(3.2) | 180(96.8) | 3(1.6) | 189(98.4) | |||
| Sadhukhan.2012[5] | 0(0) | 6(1.9) | 302(98.1) | 308 | 0(0) | 2(0.8) | 246(99.2) | 248 | 6(1.0) | 610(99.0) | 2(0.4) | 494(99.6) | |||
| Abbas.2016[14] | 4(4.0) | 0(0) | 96(96.0) | 100 | 0(0) | 2(1.8) | 112(98.2) | 114 | 8(4.0) | 192(96.0) | 2(0.9) | 226(99.1) | |||
| 总计 | 5(0.6) | 13(1.5) | 858(97.9) | 876 | 0(0) | 8(1.1) | 690(98.9) | 698 | 23(1.3) | 1729(98.7) | 8(0.6) | 1388(99.4) | |||
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| 图 3 DJ-1基因c.G293A多态性与帕金森病相关性的Meta分析森林图 |
DJ-1基因g.168_185del多态性9项研究的异质性检验示P=0.128，I2=36.3%，认为同质性较好，选用固定效应模型进行分析；c.G293A多态性分析的4项研究异质性检验示P=0.869，I2=0%，亦认为同质性较好，采用固定效应模型。
DJ-1全人群g.168_185del多态性片段del与ins等位基因比较(Begg’s检验：P=0.917；Egger’s检验：P=0.638)和c.G293A多态性位点A与G等位基因比较(Begg’s检验：P=1.000；Egger’s检验：P=0.806)提示均不存在发表偏倚，经剪补法调整后，其合并效应OR值和95%CI也均与未调整的结果相同，说明其Meta分析结果稳定性较好，结果可靠。
3 讨论近年来，DJ-1基因多态性与帕金森病相关性存在争议，大多数相关研究的样本量较小，检验效能不高。本研究对DJ-1基因g.168_185del和c.G293A多态性与PD相关性的文献进行全面检索和收集，并通过Meta分析进行定量综合。
其中，g.168_185del分析表明，总体人群合并后差异有统计学意义，表明DJ-1基因g.168_185del多态性是帕金森病的危险因素。在以往的研究中一些学者发现中国人群中早发性PD患者DJ-1基因突变很少见。Tan等[15]在对57个新加坡华人早发性PD患者的基因检测中未发现DJ-1基因突变；Lockhart等[16]在台湾地区41例排除Parkin基因突变的早发性PD患者中亦未检测到DJ-1基因突变；郭纪锋等[17]在11个汉族家系DJ-1基因突变检测后也得到相似结论，认为中国人早发性PD患者中DJ-1基因突变可能罕见。考虑到上述因素，本研究将中国人群与非中国人群进行亚组分析。非中国人群合并后差异有统计学意义；中国人群合并后差异无统计学意义。说明非中国人群中DJ-1基因g.168_185del多态性是帕金森病的危险因素，考虑因样本量较大，故其结果与总体研究结果相一致，而中国人群中DJ-1基因突变相对罕见，样本量小，故亚组分析后提示中国人群DJ-1 g.168_185del基因多态性与帕金森病无相关性，这也说明中国人群研究的纳入可能对总体结果造成偏倚，尚需大样本中国人群数据进行综合统计分析，得出更严谨的结论。
DJ-1基因c.G293A多态性与帕金森病相关性研究中，纳入文献数较少，仅4篇，且均为非中国人群，暂无中国人群相关数据，故未进行亚组分型。4组研究数据进行合并后差异有统计学意义。研究表明DJ-1基因c.G293A多态性是帕金森病的易感因素。
在发表偏倚评估过程中，由于DJ-1基因g.168_185del和c.G293A多态性与PD相关性的两组研究中，纳入原始文献较少，均不足10篇，在这种情况下漏斗图通常检验效能低，相比下使用Begg’s检验和Egger’s检验进行发表偏倚的定量检验更加准确，但在小样本研究中，各方法对其发表偏倚的检验效能仍都不高，仍需后期更多的大样本研究进行综合统计分析得出更准确的结论。另外，由于纳入分析的文献均为有详细数据的已发表文献，尚存在未提供具体数据的相关文献以及可能存在尚未发表的研究数据未被纳入，故可能存在一定程度的发表偏倚；同时，纳入文献均为中英文文献导致可能存在语言偏倚；且样本人群受到遗传因素、生活环境及饮食习惯等因素影响，也可能对检测结果造成偏倚。
综上所述，本研究说明DJ-1基因g.168_185del和c.G293A多态性是PD的易感因素。其中，g.168_185del多态性在非中国人群中研究结果与总体人群分析结果一致，但本Meta分析未发现中国人群DJ-1基因该多态性与PD的相关性，可能与中国人群样本量较小及基因突变罕见的种族差异等因素有关；而c.G293A与PD相关性的病例对照研究偏少，且暂无中国人群相关数据，后期亦需进行更深入的相关研究，扩大样本量进行进一步统计分析。
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