脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，预后极差。近年来即使采用手术全切+适形分割放疗+替莫唑胺化疗多种手段联合治疗方案，胶质母细胞瘤(WHO Ⅳ级)患者中位生存期仍小于15个月^[1]。信号转导与转录激活因子(Signal Transducers and Activators of Transcription，STAT)家族由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6等7个成员组成，广泛表达于不同类型的细胞和组织中，并参与细胞免疫、炎症反应和细胞增殖等生理过程的调控^[2]。STAT1通过参与干扰素(Interferon，IFN)、酪氨酸激酶(Janus Kinase，JAK)/STAT、NF-κB^[3]等多种信号通路的调控，在多种生理和病理过程中发挥重要的作用。目前大量研究^[4-6]表明：STAT1是一种肿瘤抑制因子，可抑制肿瘤增殖及病理性血管新生，促进肿瘤细胞凋亡。本文将就STAT1的激活途径以及STAT1对脑胶质瘤的恶性生物学特性的影响作一综述。

1 STAT1的激活途径

STAT1是信号转导与转录激活因子家族中的重要成员之一，基因定位于1号染色体上，由750个氨基酸残基组成，编码91kD的蛋白质，它主要包含有6个功能区域：N端的氨基酸保守序列、卷曲螺旋区、DNA结合域、连接区、SH2结合域(Src Homologn 2 domain，SH2) 和C端的转录活性域(Transcriptional Activation Domain，TAD)。其中SH2结合域位于第577至第683位氨基酸残基之间，可使STAT1分子募集到酪氨酸磷酸化受体上，同时也是STAT1酪氨酸磷酸化后相互作用形成二聚体所必需的^[7]。TAD区域位于第684至第750位氨基酸残基之间，该区域中内的701位点酪氨酸磷酸化对于STAT1同源二聚体形成、核异位以及DNA的结合发挥重要作用。此外，TAD区域内的第727位点的丝氨酸磷酸化对于STAT1的转录调节活性起着至关重要的作用。

通常情况下，STAT1以非活化单体形式存在于胞质中，当有外界刺激时，胞膜上的受体可以活化JAK进而激活STAT1发挥效应。研究发现^[8]，STAT1可在IFN刺激下经磷酸化活化形成异源或同源二聚体状态进行核定位，进而与特异性顺式作用原件等结合发挥作用。在IFN-γ刺激下，胞膜上亚型受体促使已经和受体的胞内部分相连的JAK1和JAK2自身磷酸化及相互磷酸化，从而为募集STAT1提供停泊位点。非活化状态的STAT1通过SH2结构域结合于停泊位点后，其701位点酪氨酸被JAK1磷酸化，从而形成同源二聚体转入胞核发挥作用。此外，STAT1的转录活化能力可因其第727位点丝氨酸的磷酸化而加强^[4]。在IFN-α刺激时，其亚型受体分别与JAK1和JAK2结合，促使STAT2第690位点和STAT1第701位点发生磷酸化形成异源二聚体，该二聚体、IFN调控因子9和P48/干扰素刺激基因因子3(Interferon-stimulated gene factor 3，ISGF3) 结合形成ISGF3复合物转入细胞核后作用于靶基因而发挥调控作用^[9]。

2 STAT1对脑胶质瘤恶性生物学特性的影响 2.1 STAT1抑制脑胶质瘤免疫逃逸

机体可通过免疫监视、免疫应答等机制来抑制肿瘤增殖，而肿瘤细胞可通过免疫耐受和免疫逃逸来逃脱机体的免疫监视，从而导致肿瘤的发生、侵袭和转移^[10]。STAT1可通过激活免疫系统来抑制脑胶质瘤的进展。IFN-γ/STAT1/IRF1轴的激活可以促进主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex，MHC)Ⅰ类分子的表达，而后者可在脑胶质瘤细胞表面表达并递呈脑胶质瘤特异性抗原。STAT1还参与形成蛋白酶体亚基LMP2、LMP7和抗原加工相关转运体，有利于肿瘤抗原的加工和提呈^[11]。因此，IFN-γ/STAT1信号缺失或受损，可使脑胶质瘤细胞产生抗原提呈错误或缺陷，从而使脑胶质瘤逃避免疫监视。此外，Adach-Kilon等^[12]研究发现STAT1被激活后通过参与免疫应答来抑制脑胶质瘤细胞的免疫逃逸，进而抑制脑胶质瘤的发生发展。综上，STAT1可通过增强机体的免疫监视能力，促进脑胶质瘤表面抗原递呈能力从而杀伤脑胶质瘤细胞，抑制脑胶质瘤免疫逃逸。

2.2 STAT1双向调控脑胶质瘤增殖

研究发现，STAT1在正常脑组织中高表达，而在脑胶质瘤细胞中STAT1呈现低表达或不表达^[5]。敲除STAT1的小鼠暴露于化学致癌物时，不仅其肿瘤的发生可能性增加而且肿瘤的生长速度更快^[4]。STAT1能够诱导干扰素诱导跨膜蛋白1、G1/S期阻断剂锌指蛋白以及P21/野生型P53蛋白激活因子(wide-type 53-activated factor 1，WAF1) 的表达来调控细胞周期，其中P21/WAF1是细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin Dependent Kinase，CDK)抑制剂。STAT1被激活后能够与P21/WAF1启动子中识别序列特异性结合，上调P21/WAF1的表达水平，抑制CDK活性，导致细胞周期停滞在G0/G1期，从而抑制细胞增殖^[13]。Ju等^[5]首先用免疫组化方式证实STAT1在正常的脑组织中表达水平明显高于脑胶质瘤组织，接着通过瞬时转染STAT1质粒获得U87/STAT1细胞体外研究模型，进一步应用CCK-8法发现：转染pSTAT1质粒24h后，pSTAT1组胶质瘤细胞生存率明显下降；采用western blot方法检测发现：STAT1过表达的U87MG细胞中增殖细胞核抗原(Proliferation Cell Nuclear Antigen，PCNA)较对照组表达下调，这表明：STAT1可能通过刺激P21/WAF1的表达抑制PCNA活性，致DNA复制及细胞周期停滞，导致胶质瘤U87MG细胞增殖被抑制。Bello等^[14]在胶质瘤U87MG细胞系中进行体外实验，利用HerberPAG(IFN-α/IFN-γCo-Formulation)干预后发现，STAT1表达上调可抑制胶质瘤U87MG细胞增殖。Zhang等^[15]敲低U251胶质瘤细胞miR-221/222基因表达后，STAT1和STAT2发生核转位并且STAT1、STAT2以及磷酸化的STAT1、STAT2的表达上调，NF-κB、C-myc、pC-myc、m-TOR表达降低，表明抑制miR-221/222基因可能部分通过IFN-α通路上调STAT1和STAT2的翻译水平，激活其功能从而抑制胶质瘤增殖。

目前大部分研究表明STAT1是一种肿瘤抑制因子，但也有相关文献报道STAT1可以促进脑胶质瘤的发生发展。Thota等^[16]在胶质瘤U251细胞中敲除胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGF-binding proteins3，IGFBP-3) 后，STAT1蛋白表达水平下调，胶质瘤细胞增殖被抑制。Yang等^[17]发现在胶质母细胞瘤，miR203可抑制STAT1的表达而发挥肿瘤抑制作用。Duarte等^[18]发现持续性的进行IFN/STAT1信号传递可促进脑胶质瘤细胞的生长，同时还可以增强脑胶质瘤对化疗和放疗的抵抗性。此外，STAT1过表达还可导致胸膜间皮瘤^[19]的发生发展。综上，STAT1过表达对人脑胶质瘤细胞增殖能力影响的差异，说明STAT1可能在不同的肿瘤微环境通过不同的信号通路发挥着不同的调控作用，具体机制有待于进一步研究。

2.3 STAT1促进脑胶质瘤凋亡

研究发现，利用肿瘤坏死因子刺激STAT1缺陷的细胞，并无细胞凋亡发生，而当STAT1基因重新导入STAT1缺陷细胞后，这些细胞发生了凋亡，这表明STAT1蛋白是细胞发生凋亡或凋亡过程必不可少的一部分^[20]。Yan等^[21]发现STAT1可介导细胞凋亡过程的信号转导。STAT1可被多种细胞因子和生长因子激活，如白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素6(IL-6) 和生长激素，通过多种途径促进细胞凋亡。STAT1可以通过上调半胱天冬蛋白酶3(caspases3)、半胱天冬蛋白酶6(caspases6)^[22]、细胞死亡受体(death receptor，DR)等凋亡调控基因来诱导细胞发生凋亡。Licht V等^[6]发现STAT1可能参与了caspases的结构性表达，而这一过程并不依赖于STAT1的磷酸化和二聚体的形成。Waibel等^[23]研究发现STAT1还可以抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL的表达，上调Bax的表达，而Bax过表达可以导致胶质瘤细胞发生凋亡^[24]。Ju等^[5]在胶质瘤U87/STAT1体外模型中，应用Annexin V/PI双染流式和western blot检测得出，STAT1过表达导致U87细胞早期和晚期凋亡率均显著提高，同时促凋亡蛋白caspases3、Bax表达水平上调，抗凋亡蛋白Bcl-2表达水平明显下调。此外，STAT1还可以与P53形成络合物，增强P53介导的基因转录活性，促进细胞发生凋亡。Coultas等^[25]进一步研究发现，P53和STAT1双缺陷的小鼠中，恶性肿瘤生长的速度远远快于单纯P53缺陷的小鼠，表明STAT1还可与P53协同促进细胞发生凋亡。Adamaki M等^[3]研究表明，IFN依赖的STAT1信号通路还可以抑制NF-κB信号转导来调控细胞凋亡。

2.4 STAT1抑制脑胶质瘤的病理性血管新生

实体肿瘤的生长、侵袭及转移依赖于持续性的病理性血管新生。血管内皮生长因子(Vascular endothelia growth factor，VEGF)是血管生成的关键性调节因子，在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。VEGF可通过与其配体结合激活下游信号，诱导肿瘤新生血管生成并增加血管通透性。Sun等^[26]研究发现STAT1蛋白表达水平下调可以增加VEGF的表达水平，从而促进肿瘤生长，侵袭以及转移。此外，在胶质瘤细胞系中STAT1还可抑制缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)的转录活性，后者可以促进肿瘤新生血管生成^[4]。Ji等^[27]建立了胶质母细胞瘤的鼠异种移植瘤模型，通过分析基因表达谱发现：与对照组相比，贝伐单抗抗性肿瘤中STAT1/IRF-1信号传导的转录水平增加，而通过短发夹RNA(shRNA)下调IRF-1的表达可阻断贝伐单抗介导的自噬作用，表明STAT1/IRF-1信号通路可能在胶质瘤细胞的新生血管形成过程发挥重要的作用。

3 结语

STAT1及相关信号通路已被证实与脑胶质瘤的恶性生物学特性关系密切，但目前针对STAT1的研究尚处于初级阶段，继续挖掘其在脑胶质瘤中作用的分子机制，深入研究STAT1及相关信号通路将为脑胶质瘤的诊治提供新的靶点和理论依据。