血管性认知障碍(vascular cognitive impairment, VCI)是指脑血管病及其危险因素引起的涉及到学习、记忆、语言、执行功能、注意力、视空间功能等多领域功能障碍的一类综合征。因现有治疗手段的效果有限，血管性认知障碍的早期预防便尤为重要。目前的预防手段主要是对其公认的危险因素包括脑卒中、高血压、糖尿病、高脂血症、房颤等危险因素进行早期干预。随着研究的深入，学者们发现，借助磁共振和超声技术可以检出一些早期预警因子如脑小血管病(cerebral small vessal desease, CSVD)、动脉粥样硬化及动脉僵硬化、颈动脉狭窄、颅内动脉搏动指数增高、颅内血管对高/低碳酸血症的反应性降低、自发性微栓子，此外还有一些血清学和脑脊液标志物如高血同型半胱氨酸、低TT3和高α1-抗胰凝乳蛋白酶，这些预警因子能预测血管性认知障碍的发生和发展。对这些预警因子的早发现和早期干预有望阻止和延缓血管性认知障碍的发生和发展，为疾病预防打开一扇新窗。

1 脑小血管病与磁共振技术

研究表明，VCI与脑小血管病相关。脑小血管病最常见的病理特征是淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)及穿支小动脉硬化^[1]，其表现有腔隙性脑梗死(lacunar infarction, LI)、白质高信号(white matter high signal, WMH)、脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)、扩大的血管周围间隙(enlarged perivascular space, EPVS)等，它不仅是脑卒中的危险因素，同时也是血管性认知障碍的预警信号^[2]。脑小血管病的检出主要通过磁共振技术^[3]。

MRI对WMH尤为敏感，表现为皮质下及脑室周围T₂序列及FLAIR序列高信号^[2]。目前，虽然白质高信号与认知障碍之间的关系已被证实，但其相关机制尚不明确。Chen等^[4]的研究表明，白质高信号与卒中后认知障碍之间的联系的可能是由于血脑屏障星形细胞突破折的出现介导的。与常规MRI相比，弥散张量成像(diffusion tensor image, DTI)能清晰显示脑白质的纤维束的走向，能够发现更加细微的白质病理改变，对于脑白质早期的损伤更加敏感。全脑DTI直方图分析的研究中，VCI患者表现为全脑各向异性分数(FA)降低，FA峰峰值增高，平均弥散率降低。Zeestraten等^[5]的研究表明，DTI对于脑小血管病纵向进展的探测灵敏度要高于认知测试量表。

在CMBs的诊断中，磁共振梯度回波(gradient echo, GRE)与磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging, SWI)优于其他影像学手段，尤其是对于急性期的微出血灶能够更清晰地显示，表现为2~5 mm多发圆形、椭圆形且边界清晰无周围水肿的均一低信号影。而SWI与GRE二者相比，SWI对于CMBs有更高的敏感性和可靠性^[6]。近年来，高场强的7T磁共振的应用于使检出CMBs的敏感性大大提高，优于以往的1.5T及3T^[7]。

对于LI，弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)是目前公认最可靠的检测手段，它通过反应水分子的扩散运动，来区分急性与陈旧性腔隙性脑梗死。急性期LI表现为弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)降低，在DWI像上呈高信号，而陈旧性LI表现为ADC增高或正常，呈等信号或低信号^[8]。

EPVS在MRI T₂序列表现为表现为基底节区及半卵圆中心沿穿支动脉走行分布的点状(与镜像平面垂直时)或线性(与镜像平面平行时)。高强磁场的7T磁共振的面世使EPVS的形态特征三维可视化，使其显示更加清晰，提高了其检出率也让学者们进一步证实了EPVS与脑小血管病及认知功能障碍之间的联系^[9]。研究表明，半卵圆中心EPVS与WMH、CMBs及脑血管淀粉样蛋白沉积有关^[10]。同样，基底节区EPVS与脑萎缩、CMBs及WMH体积相关^{[11, 12]}，且能够预示缺血性卒中后认知障碍的发生^[13]。然而，对于EPVS与认知障碍之间是否具有独立相关性，目前尚存争议。有研究表明，基底节区EPVS与认知功能具有负相关，尤其在处理速度方面，且这种相关性独立于WMH而存在，而半卵圆中心EPVS则与认知障碍则不具有独立相关性^[14]。也有研究表明，EPVS与缺血性卒中或TIA后认知障碍不具有独立相关性，EPVS与认知障碍之间的关系可能是由其他脑小血管病标记物如WMH及CBM等介导的^{[15, 16]}。因此，还需进一步的研究证实。

新兴的体素不相干运动磁共振(intravoxel incoherent motion, IVIM)技术对进展性CSVD的检测具有更好的敏感性，IVIM是近年来引入的一项序列，它能够同时测量微血管灌注和脑实质的扩散系数。Wong等^[17]的研究表明，在IVIM序列中，CSVD患者表现出灌注体积分数F和实质扩散系数D增高，且增高程度与疾病严重程度相关。这提示IVIM成像有潜力成为预示CSVD的进展的标志。也有研究表明，IVIM成像通过揭示认知障碍发生发展中过程中颞叶、顶叶、额叶及海马区脑微灌注的异常，从而对MCI的诊断及其预后的判断有辅助作用^[18]。

除了以上提到的脑小血管病，还有一些磁共振影像学征象，如脑组织N-乙酰天门冬氨酸(NAA)/肌酸(Cr)比值降低、全脑血流灌注减少等与血管性认知障碍的发生有关。

磁共振波谱成像(MR spectroscopy, MRS)是一种无创性的功能磁共振技术，可以测量脑组织中各种代谢产物如NAA、Cr、谷氨酸(Glu)、肌醇(MI)和胆碱(Cho)的含量。研究表明，MRS显示与认知功能正常者相比，血管性认知障碍患者表现为全脑NAA/Cr比值降低，这提示NAA/Cr比值均降低也是预示血管性认知障碍的一种标志^{[19, 20]}。

全脑血流灌注减少与认知障碍的发生有关。使用内源性水质子作为示踪剂的动脉自旋标记(3D-ASL)可以在完全无创的情况下显示脑组织血流灌注情况。研究表明，皮质下缺血性脑血管病(subcortical ischemic vascular disease, SIVD)相关认知障碍患者在3D-ASL上表现出顶叶、额叶及深部核如海马、丘脑和岛叶等脑血流灌注减少，且血流灌注减少程度与认知障碍程度相关。一些SVCI患者早期的认知障碍表现都可以通过3D-ASL上找到相应区域脑血流灌注不足的证据，如前循环灌注不足与注意力减退相关，海马灌注不足与记忆加工能力减退相关^[3]。

2 血管功能与超声

血管功能与认知之间具有相关性，除了目前已被证实的颈动脉粥样硬化与认知障碍具有相关性，亚临床动脉粥样硬化，即动脉僵硬化也被认为可作为认知障碍的预警因子。动脉僵硬度也称做动脉弹性和动脉顺应性，是指动脉容积变化与压力的比值，是评价血管壁结构和功能的最早指标之一。目前已有研究表明，动脉僵硬化与认知功能障碍之间存在独立相关性^[21]。动脉僵硬化程度通常通过超声多普勒及外周动脉血压测量而得，其测量指标包括脉搏波传导速度(PWV)、踝臂指数(ABI)、颈动脉内膜中层厚度(IMT)等。研究表明高PWV是老年认知功能障碍的独立危险因素，对老年人认知功能下降有预测作用^[22]。ABI降低也被发现与认知功能下降存在独立相关性，其相关性独立于任何脑小血管疾病或大动脉粥样硬化性疾病^[23]，且低的基线ABI与认知障碍的纵向进展相关^[24]。同样，高颈动脉IMT值已被发现与低简易精神状态检查表(MMSE)评分和认知障碍有关^[25]。

以往的研究表明，急性缺血性卒中患者的颈动脉狭窄程度与认知障碍相关^[26]。而近年来，许多学者将目光投之于无症状性颈动脉狭窄与认知障碍之间的关系。其指无短暂性脑缺血及脑卒中发作的颈动脉狭窄。研究表明，无症状性颈动脉狭窄通过破坏脑连接网络、损伤白质及灰质微观结构、降低脑灌注及干扰皮质电生理活动等机制等导致认知功能障碍，是认知功能下降的独立危险因素^[27]。

近年来，TCD的广泛应用使颅内血管血流动力学变化与认知障碍之间的关系被人们日渐关注并揭开面纱。一项关于卒中后认知障碍患者的研究显示，相比于卒中后认知正常者，出现认知障碍者具有双侧大脑中动脉收缩期峰值速度及屏气指数降低的特点^[28]。荟萃分析结果显示，通过TCD检测的颅内动脉搏动指数增高、颅内血管对高/低碳酸血症的反应性降低以及自发性的微栓子能够作为老年人认知功能减退的预测因子^[29]。

3 生化标记物

血清及脑脊液中的一些生化标记物也被发现对血管性认知障碍的发生有预警作用。研究表明，急性缺血性卒中后，患者非高密度脂蛋白、血尿酸及血同型半胱氨酸增高是患者出现认知障碍的独立危险因素^[30]。也有研究表明载脂蛋白B/低密度脂蛋白的比值与MMSE评分具有正相关性，提示载脂蛋白/低密度脂蛋白的比值具有作为血管性认知障碍的生物标记物的潜力^[31]。除此之外，Chen等^[32]的研究提出，SIVD患者的认知障碍与甲状腺功能具有相关性，在这项研究中，SIVD患者MMSE评分与TT3水平呈显著正相关，与TSH水平呈负相关，血清TT3、TSH水平可以被用来作为认知功能障碍的生物标志物。炎症因子IL-6与C反应蛋白升高被发现会增加血管性认知障碍的风险。血清S100β蛋白水平升高也被认为与VCI的发生尤其是记忆障碍有关，可作为其生物学标志物^[33]。

血清及脑脊液中的炎性蛋白α1-抗胰凝乳蛋白酶升高被发现能预示血管性认知障碍的进行性加重。此外，脑脊液中高水平胶质细胞活化标记物YKL-40及神经丝蛋白的低分子量亚基(NF-L)也与血管性认知障碍的发生有关^[33]。

4 小结

脑小血管病(CSVD)、脑组织N-乙酰天门冬氨酸(NAA)/肌酸(Cr)比值降低、全脑血流灌注减少、动脉粥样硬化和动脉僵硬化、颈动脉狭窄、颅内动脉搏动指数增高、颅内血管对高/低碳酸血症的反应性降低、自发性微栓子、血清高血同型半胱氨酸、IL-6与C-反应蛋白，脑脊液高α1-抗胰凝乳蛋白酶、YKL-40和NF-L等具有预测血管性认知障碍发生及病情进一步加重的潜力。利用磁共振及超声技术有助于这些示警因子的早期发现，有助于临床前血管性认知障碍高风险患者的筛选并为有望为血管性认知障碍的预防提供了新的靶点。这些示警因子与血管性认知障碍之间相互联系的具体机制尚有待未来进一步研究证实。一些相关的新兴磁共振及超声技术目前尚存在费用较高、操作技术难度大等局限性。希望未来这些困难得到解决，为血管性认知障碍的早期预防和延缓其进展开辟一条新的道路。